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SBILANCIAMENTO AUTOSOMICO

Italiana


SBILANCIAMENTO AUTOSOMICO

Perdita od acquisto di cromosomi interi (aneuploidia pura) o di parte (aneuploidia parziale)

Può trovarsi in mosaicismo o non mosaicismo



La perdita di materiale è in genere più grave dell'acquisto

SBILANCIAMENTO FUNZIONALE

La attivazione od inattivazione funzionale può distorcere il messaggio genetico anche in assenza di anomalie strutturali (fenomeni di imprinting, traslocazioni X-autosomiche)

SBILANCIAMENENTI  DEI CROMOSOMI SESSUALI

Hanno effetti minori di quelli autosomici perché le X in eccesso vengono inattiv 323i89d ate. Il SNC ed il tratto riproduttivo sono per di più colpiti. L'eccesso di Y è quasi senza conseguenze cliniche

EFFETTI DEGLI SBILANCIAMENTI CROMOSOMICI

FREQUENZA ED IMPATTO DELLE PATOLOGIE CROMOSOMICHE

La maggior parte dei difetti citogenetica ha origine prezigotica (a parte i mosaicismi)

MEIOSI NORMALE

CONCEPIMENTO NORMALE

DETTAGLIO DEI PROCESSI IMPORTANTI DURANTE LA MEIOSI

NONDISGIUNZIONE

Fallimento del processo per il quale i cromosomi omologhi segregano simmetricamente alla divisione cellulare (segregazione 2:0)

EFFETTI DELLA NON DISGIUNZIONE MEIOTICA

Trisomie e monosomie da genitori normali sono dette primarie.

La maggior parte delle non-disgiunzioni avvengono alla I meiosi femminile ed ogni cromosoma ha la stessa chance di non disgiungere.

Per i cromosomi acrocentrici (13,14,15 - 21,22) il 90% sono di origine materna e ¾ alla I meiosi

Lo stesso per le nondisgiunzioni che causano 47,XXX

Per la trisomia 16 (la più comune riconosciuta) avviene sempre nella I meiosi femminile

Per la trisomia 18 è la II meiosi materna più frequentemente coinvolta

Non disgiunzioni sequenziali (I meiosi + II meiosi ) possono portare a tetrasomie.

Ritenzione del globo polare nell'ovocita (non disgiunzione completa) è una delle cause di triploidia

Metà dei 47,XXY è dovuta a non disgiunzione paterna

3-4% degli spermatozoi sono aneuploidi e 10-20% degli ovociti

NONDISGIUNZIONE IN MITOSI




Zigote normale

E' il meccanismo maggiore di formazione dei mosaici.

Il  5% delle trisomie 21 non-mosaico sono dovuti a non disgiunzione mitotica ugualmente paterna o materna e perdita della linea euploide.

Nel 3% dei 47,XXY e nel 9% dei 47,XXX l'errore è postzigotico prima della formazione della massa interna.

Zigote aneuploide

Un embrione trisomico può perdere un cromosoma in una cellula e correggere il cariotipo. La maggior parte delle trisomie mosaico 13,18,21 ed X avvengono con questo meccanismo (correzione o rescue)

Lo stesso fenomeno può spiegare le disomie uniparentali

CONSEGUENZE DELLE ANOMALIE CITOGENETICHE

SBILANCIAMENTO STRUTTURALE

Qualsiasi genotipo con una quantità diversa del 100% di genoma può produre un fenotipo meno del 100% normale

Per la cromatina un indice di misura è la lunghezza autosomica apolide (HAL)

Cromosoma 1   8,6% dell'HAL

Cromosoma 21 1,9%        HAL

Se lo sbilanciamento comprende meno dell'1% dell'HAL il concepito spesso sopravvive, se in eccesso del 2% si ha interruzione della gravidanza. Le monosomie parziali sono in genere più letali delle trisomie.

Sono consultabili Databases contenenti tutti i casi di anomalie del cariotipo studiate con i relativi fenotipi

LO STATO DI MOSAICO

Mosaicismo per una ANEUPLOIDIA

Generalmente il fenotipo è più lieve di quello di una aneuploidia completa

Alcune aneuploidie incompatibili con la vita sono compatibili se in stato di mosaico (47,+8/46,N o 47,+9/46,N).

Per le aneuploidie a mosaico dei cromosomi del sesso il fenotipo può permettere la fertilità

Mosaicismo per un riarrangiamento strutturale

 

Se bilanciato sarà senza effetti nel portatore ma può averne nella prole se coinvolge le gonadi

Se sbilanciato l'effetto fenotipico sarà minore generalmente di quello del riarrangiamento non in mosaico.

Alcuni riarrangiamenti si vedono solo in  mosaico (46,N/47,+i(12p)

Mosaicsmo gonadico

Mosaicismo confinato alle gonadi

Mosaicismo placentare

1-2% di placente hanno una costituzione cromosomica differente dell'embrione (embrione normale e placenta trisomica). Problemi in diagnosi prenatale

Mosaicismo degli amniociti

Spesso è artifattuale.

SBILANCIAMENTO QUALITATIVO

IMPRINTING E CROMOSOMA 15

Due sindromi dovute a disomia uniparentale (Prader-Willy ed Angelman Syndrome)

La regione critica della PW è espressa solo dall'allele paterno. Se la regione paterna è assente quella materna non può vicariale

La regione critica della AS è espressa solo dall'allele materno. Se la regione materna è assente quella materna non può vicariale

Questo può essere dovuto a delezione delle regioni di derivazione patena o materna od a disomia uniiparentale (UPD)

UPD 7 materna difetti dello sviluppo psicofisico

UPD per l'intero cariotipo è distruttivo per l'embrione.

Se paterno l'embrione non cresce e rimane solo la placenta (mole idiatiforme)

Se materno l'embrione cresce disorganizzato con poco tessuto placentare (teratoma ovarico)

ANOMALIE RICORRENTI O SPORADICHE

Chiedersi sempre se una anomalia del cariotipo è sporadica o trasmessa dai genitori

MEIOSI IN PERSONE CROMOSOMALMENTE ANORMALI

Carrier bilanciati

In caso il riarrangiamento sia piccolo i due omologhi (uno con il riarrangiamento) si possono appaiare in meiosi in modo normale ed ignorare il materiale nonomologo (eterosinapsi)

Se i tratti cromosomici sono ampi i segmenti omologhi tenderanno ad allinearsi per quanto possono (omosinapsi) formando anse o multivalenti che pongono il rischio di segregazioni sbilanciate (con delezioni o duplicazioni parziali od ambedue).

La gametogenesi maschile con riarrangiamenti bilanciati appare vulnerabile e porta spesso ad infertilità perché cromosomi con appaiamenti complessi possono distruggere l'integrità del bivalente XY e bloccare la spermatogenesi













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