Documente online.
Username / Parola inexistente
  Zona de administrare documente. Fisierele tale  
Am uitat parola x Creaza cont nou
  Home Exploreaza
Upload



















































ANEMIA MEGALOBLASTICA

medicina












ALTE DOCUMENTE

24 de alimente-minune
VITAMINA B
EXPLORAREA RADIOIMAGISTICA A PLAMANULUI
MODUL CARDIOVASCULAR
sancrul moale (sancroid)
SUNTUL DREAPTA-STANGA (BOLI CONGENITALE DE CORD CIANOGENE)
Aceasta este cea mai fantastica fotografie facuta vreodata
DUODEN - boli la radiologie
HIV si Abuzurile de droguri
Amortirea talpilor

ANEMIA MEGALOBLASTICĂ

Definitie

Anemia megaloblastica = anemie macrocitara aregenerativa determinata de deficitul de vitamina B12 (B12) si/sau acid folic (AF) si caracterizata hematologic prin:



Ų      transformarea megaloblastica a MRH

Ų      eritropoieza ineficienta.

Deficitul de B12 si/sau AF produce o suferinta celulara generalizata datorita scaderii sintezei de acizi nucleici si tulburarilor de diviziune celulara consecutive.

Metabolismul B12

B12 se gaseste īn alimentele de origine animala (carne, ficat, oua, lapte), o dieta mixta adecvata aducānd 5-30 μg/zi, din care se absorb 1-5 μg/zi.

Stomac: B12 + factorul R (glicoproteina)

Duoden: B12 este transferat de pe factorul R pe factorul intrinsec (FI). Complexul B12+FI este rezistent la actiunea proteazelor si ajunge pāna īn ileonul terminal, unde e absorbit cu ajutorul unui receptor specific.

Īn prezenta cantitatilor mari de B12, 1% se absoarbe prin difuziune pasiva

Elementul critic īn absorbtia B12 este FI.

FI = glicoproteina sintetizata de celulele parietale fundice. Secretia FI decurge īn general īn paralel cu cea de HCl.

In interiorul enterocitului ileal, complexul B1 24124l111y 2+FI este desfacut, FI este distrus, iar B12 este legata de o proteina de transport sintetizata īn ficat, transcobalamina (TC, fost transcobalamina II).

Complexul B12+TC ajunge īn circulatie si este preluat rapid (T1/2 = 1 h) de ficat, MRH si alte tesuturi.

Exceptānd B12 proaspat absorbit, restul vitaminei (>80%) circula legata de haptocorina, proteina sintetizata de leucocite (HC, fost transcobalamina I) si este metabolic inactiva.

Necesarul B12 = 2,5 μg/zi.

Organismul uman poseda depozite de B12 de cca 4 mg (jumatate īn ficat), suficiente pentru acoperirea necesitatilor zilnice 3-6 ani dupa compromiterea absorbtiei.

Pierderile de B12  sunt de 2,5 μg/zi:

Ų      biliar 2,25 μg/zi (cu circuit hepato-entero-hepatic si resorbtia a ¾ din cantitatea eliminata initial)

Ų      urinar - 0,25 μg/zi.

Metabolismul AF

AF este sintetizat de bacterii si plante.

Principala sursa de AF sunt legumele verzi, ciupercile, fructele (lamāile, pepenele), drojdia, ficatul rinichiul si galbenusul de ou.

O dieta echilibrata contine 1-2 mg AF sub forma de poliglutamati, din care se absorb 0,6-0,7 mg/zi

Poliglutamatii sunt desfacuti de α-1-glutamil-transferaza marginii īn perie īn monoglutamati care se absorb īn jejunul proximal.

Īn enterocit, monoglutamatul este convertit la tetrahidrofolat (THF), iar acesta la metiltetrahidrofolat (MTHF).

MTHF (liber sau legat de albumina) este forma circulanta a folatilor, care patrunde īn celule cu ajutorul unui receptor specific.

Necesarul AF = 50 μg/zi, dar poate creste pāna la 500 μg/zi īn situatia de metabolism hiperactiv (ex: sarcina).

Depozitele de AF sunt de 5-20 mg, din care 50% īn ficat. Depozitele se pot epuiza mai repede decāt cele de B12 (cāteva luni) īn cazul aportului/absorbtiei scazute.

AF se elimina:

Ų      urinar - 40 ng/zi (majoritatea)

Ų      biliar (cu circuit hepato-entero-hepatic)

Rolul fiziologic al B12 si AF

AF, activ metabolic sub forma de THF, este implicat īn transferul grupurilor cu 1 C (unitati de "C activ" de tipul metil, metilen, formimino etc) pe diferiti compusi organici.

Sursa grupurilor 1C este de obicei serina si mai rar acidul formiminoglutamic (FG):

ü      serina+THF → glicina+N5,10-metilenTHF

ü      acid FG+THF→acid glutamic+N5-formiminoTHF

Grupurile 1C sunt apoi transportate pe diversi derivati de THF si īn final sunt folosite pentru sinteza macromoleculelor biologice:

Ų      Purine (adenina, guanina)

Ų      Pirimidine (timidilatul)

Ų      Metionina care sta la baza sintezei proteinei bazice a mielinei (cu rol de izolator axonal).

Īn toate aceste reactii de transfer de grupuri 1 C se reface THF, cu exceptia sintezei timidilatului din uridilat, din care rezulta dihidrofolat (DHF). Aceste va reface THF sub actiunea DHF-reductazei, enzima care este inhibata de numeroase medicamente.

Deficitul de AF va determina:

ü      Perturbarea sintezei ADN si instalarea megaloblastozei

ü      Acumularea de homocisteina si cresterea riscului cardio-vascular

ü      Scaderea concentratiei de metionina, asadar limitarea reactiilor de metilare a ADN si proteinei bazice a mielinei

B12 este metabolic activ sub 2 forme:

Ų      Metilcobalamina care catalizeaza reactia prin care MTHF doneaza grupul CH3- homocisteinei, rezultīnd metionina + THF.



Ų      Adenozilcobalamina care catalizeaza reactia:

      metilmalonilCoA→succinilCoA

   succinilCoA rezultata fiind precursorul sintezei acizilor grasi, dar si al hemului.

Deficitul de B12 va determina:

ü      Blocarea AF īn stadiul de MTHF (deficit tisular de AF, capcana folatilor) cu perturbarea sintezei ADN si instalarea megaloblastozei

ü      Acumularea de homocisteina si cresterea riscului cardio-vascular

ü      Scaderea concentratiei de metionina, asadar limitarea reactiilor de metilare a ADN si proteinei bazice a mielinei

ü      Acumularea metilmalonilCoA (si precursorului sau propionilCoA) determinānd sinteza de acizi grasi cu un nr. mai mare de atomi de C care vor fi īnglobati īn lipidele neuronale.

Etiologie

Anemia pernicioasa (Biermer) = anemia megaloblastica prin deficit de B12 produs de anularea sintezei de FI datorita unei gastrite atrofice auto-imune.

Anemii para-biermeriene = anemiile megaloblastice prin deficit de B12 de alte cauze decāt gastrita atrofica auto-imuna + anemiile prin deficit de AF.

Anemia Biermer = boala autoimuna:

Ų      90% din pacienti prezinta Ac anti-celula parietala, dar acestia sunt prezenti si la 50% din pacientii cu gastrita atrofica, dar fara anemie Biermer si chiar la 10-15% din populatia generala. Distrugerea celulelor parietale si atrofia mucoasei gastrice (care cruta īntotdeauna antrul) se datoreaza acestor Ac, dar sunt implicate si mecanisme ale imunitatii celulare, din moment ce anemia Biermer apare si la pacientii cu agamaglobulinemie.

Ų      60% din pacientii cu anemie Biermer poseda Ac anti-FI care sunt mai specifici, fiind prezenti doar la unele dintre rudele pacientilor index.

Ų      Anemia Biermer coexista adeseori cu alte boli auto-imune (Boala Graves, mixedemul, tiroidita Hashimoto, vitiligo, hipoparatiroidia, insuficienta suprarenaliana idiopatica).

Ų      Tratamentul corticosteroid amelioreaza boala atāt din punct de vedere clinic, cāt si morfologic.

Anemia Biermer este cea mai frecventa cauza de megaloblastoza īn zonele de clima temperata.

Este o boala a vārstnicului (>60 ani)

Afecteaza īn mod aproape egal ambele sexe.

Anemiile para-biermeriene prin deficit B12:

(deoarece, exceptāndu-i pe vegetarieni, aportul de B12 este mai mult decāt adecvat, cauza deficitului este aproape īntotdeauna malab-sorbtia).

1.Malabsorbtia congenitala - sindr.Immerslund Gräsbeck (= deficit congenital de fixare a B12 pe FI + proteinurie), deficitul congenital de FI (anemia pernicioasa juvenila).

2.Malabsorbtia dobāndita:

Ų      Afectiuni gastrice: rezectia gastrica.

Ų      Afectiuni intestinale: sindromul de ansa oarba,infestarea cu Botryocephalus latus, sprue tropical si nontropical (boala celiaca), boala Whipple, boala Crohn, ileita TBC, rezectii ileale.

Ų      Afectiuni pancreatice: pancreatita cronica, sindromul Zollinger-Ellison

Anemii para-biermeriene prin deficit AF:

(deoarece rezervele de AF sunt mai mici decāt cele de B12, iar aportul sarac īn multe zone, cauzele deficitului sunt fie scaderea absoluta/relativa a aportului, fie malabsorbtia)

1.Scaderea absoluta a aportului: alcoolicii, dependentii de droguri, batrānii, saracii.

2.Scaderea relativa a aportului (cresterea necesitatilor): sarcina, puseele de crestere, hematopoieza hiperactiva din anemiile hemolitice, dermatita cronica exfoliativa, hemodializa cronica.

3.Malabsorbtia:

Ų      Afectiuni gastrice: rezectii gastrice īntinse

Ų      Afectiuni intestinale: sprue tropical si nontropical, boala Whipple, rezectiile de jejun proximal, absenta congenitala a transportatorului transcelular (sindromul Lanskowski).

ATENŢIE!

   Deficitul fie de B12, fie de AF, prin tulburarile de sinteza a ADN, altereaza epiteliul mucoasei intestinale (tesut cu rata īnalta de proliferare), putānd produce si malabsorbtia celeilalte vitamine.

Anemia megaloblastica iatrogena

1.Inhibitorii sintezei ADN:

Ų      Analogii purinici (azatioprina, 6-tioguanina, 6-mercaptopurina).

Ų      Analogii pirimidinici (citozinarabinozida, 5-fluorouracilul).

2.Antifolice (metotrexat, trimetoprim, triamteren, pirimetamina).

3.Inhibitorii absorbtiei AF (fenitoin,primidon fenobarbital).

4.Distrugerea B12 endogene: protoxid azot.

Patogenia megaloblastozei




Deficitul de AF/stoparea regenerarii THF prin deficitul de B12/medicamente

                                 

              Scaderea sintezei ADN

                                

   Perturbarea ciclului celular īn MRH si tesuturile cu rata īnalta de proliferare (epiteliul mucoasei digestive, embrion si fat)

Eritropoieza megaloblastica: perturbarea sintezei ADN duce la prelungirea fazei intermitotice S īn care are loc sinteza de ARN si proteine, rezultānd:

Ų      Disproportia cantitativa nucleu/citoplasma īn favoarea citoplasmei

Ų      Asincronismul de maturare īntre nucleu (imatur) si citoplasma (matura), cu aparitia de mitoze atipice, hipersegmentare nucleara (īn seriile mielo- si megacariocitara), carriorexis si pesistenta de resturi nucleare īn He si chiar celule poliploide (deficit sever)

Primul semn de megaloblastoza (īnaintea anemiei), dar si ultimul care dispare sub tratament = HIPERSEGMENTAREA NUCLEARĂ a granulocitelor si megakariocitelor.

Modificarile seriei rosii:

Ų      MRH:

-hipercelularitate medulara pe seama hiperplaziei eritroide (scaderea raportului mielo-/eritrocitar sub 3-4/1)

-aparitia megaloblastilor

-eritropoieza ineficienta = distrugerea īn MRH a pāna la 90% din precursorii eritrocitari (N=10-15%), producānd cresterea bilirubinei indirecte si a izoenzimei 1 a LDH īn ser.

Ų      Periferie: distrugerea He, cu scaderea duratei lor de viata la ½-1/3 din N (120 zile)

Megaloblastul: prelungirea fazei intermitotice S afecteaza ultimile 3 diviziuni din seria eritrocitara, producānd scaderea raportului nucleu/citoplasma si asincronism nucleo-citoplasmatic.

Cele mai evidente modificari se observa la nivelul megaloblastului policromatofil:

Ų      nucleul este īnca mare, cromatina abia īncepānd sa condenseze

Ų      Citoplasma este abundenta, policromatofila (prin aparitia Hb), frecvent cu corpi Jolly 

 

Modificarile granulocitare:

Ų      MRH:

-metamielocite gigante, cu structura cromatiniana a nucleului foarte saraca

-granulopoieza ineficienta, avānd drept martor cresterea muraminidazei serice

Ų      Periferie:

-granulocite hipersegmentate (>5% cu >5 lobi, >1% cu >6 lobi)

-distrugere precoce

Modificarile seriei megacariocitare:

Ų      MRH:

-megacariocite īn numar mai mic, cu nucleu hipersegmentat (īn ciorchine, explozie),cu structura cromatiniana mai putin densa

-scaderea productiei medii de trombocite de la 40 la 6/unitate nucleara

Ų      Periferic:

-trombocite mai mari (macrotrombocitoza) cu structura mai marcata

-distrugere (inclusiv intrasplenica) cu trombocitopenie.

Tabloul clinic al anemiei Biermer

Grupeaza 4 sindroame:

1.Anemic (comun)

2.Digestiv

3.Neurologic

4.Psihic

Paloarea din anemia Biermer se poate asocia cu:

Ų      Vitiligo (etiologie autoimuna)

Ų      Hiperpigmentare

Sindromul digestiv:

Ų      Subiectiv:

-glosodinie mai ales la alimente acide

-anorexie totala/selectiva pentru carne, cu distensie abdominala, greturi si varsaturi fade (gastrita atrofica cu achilie)

-pusee de diaree/constipatie (suferinta epiteliului intestinal)

Ų      Examenul fizic:

-glosita Hunter

-subicter conjunctival (datorita eritropoiezei ineficiente si a componentei hemolitice periferice, shunt-anemia Israel)

-hepato-splenomegalie moderata

Sindromul neurologic:

Ų      Īn formele usoare - simptomatologie subiectiva (parestezii, slabiciune motorie, tulburari de mers) cu sau fara modificari obiective (tulburari ale sensibilitatii profunde, abolirea unor ROT)

Ų      Īn formele severe - degenerescenta combinata subacuta cu semne de demielinizare a cordoanelor posterioare ( sindr.pseudo-tabetic = abolirea sensibilitatii profunde,vibratorii, conservarea celei superficiale, ataxie si abolirea ROT) si laterale (sindrom pseudo-piramidal = hipertonie, uneori paraplegie spastica, hiperreflexie, Babinski pozitiv)



Tulburarile neurologice afecteaza īn majoritatea cazurilor membrele inferioare.

Sindromul psihic: variabile, de la simple tulburari de atentie, pīna la stari maniacale si dementa (dementa megaloblastica).

ATENŢIE!

Tulburarile neuro-psihice pot apare īn absenta anemiei, fiind diagnosticate doar prin dozarea B12, sau, mai specific, a acidului metilmalonic.

Tabloul clinic īn anemiile parabiermeriene

Tulburarile de tranzit sunt mai frecvente si mai severe īn anemiile prin deficit de AF.

Achilia lipseste īn majoritatea cazurilor (posibila īn infestarea cu B.latus si unele anemii megaloblastice ale gravidei).

Sindromul neurologic si cel psihic lipseste (posibil īn infestarea cu B. latus)

Diagnostic paraclinic

Ų      Hemoleucograma

Ų      Frotiul de sānge periferic

Ų      Dozarea B12 si AF

Ų      Diagnostic etiologic.

Dozarea B12 (Lactobacillus leishmanii) furnizeaza frecvent rezultate fals negative/ pozitive. Nivelul B12 poate reflecta  concentratiile variabile ale celor 2 proteine transportoare (TC si HC).

N = 200-900 pg/ml

Deficit cert < 100 pg/ml.

Dozarea AF (Lactobacillus casei) poate furniza rezultate care reflecta modificarile recente īn aportul de folati. Un test mai sensibil este dozarea folatilor eritrocitari.

N = 6-20 ng/ml

Deficit cert < 4 ng/ml.

Valori scazute si īn: infectii, neoplazii, anemii feriprive.

Indicii de confirmare a deficitului B12/AF:

Ų      Homocisteina ↑+ Ac.metilmalonic ↑ = deficit B12

Ų      Homocisteina ↑+ Ac.metilmalonic N = deficit AF

Diagnosticul etiologic: īn cazul identificarii deficitului de B12, anemia Biermer este diagnosticata prin testul Schilling: se administreaza 1000μg B12 i.m., iar dupa 2h 1-2 μg B12 marcat radioactiv (57Co) p.o.

N: doza orala radioactiva se absoarbe si se elimina urinar īn primele 48h īn proportie de 20-30%.

 A.Biermer: eliminari urinare < 2%.

Testul Schilling timpul 2: administrānd p.o. B12+FI, absorbtia se corecteaza daca e vorba de anemie Biermer.

Daca absorbtia nu se corecteaza, este vorba de un defect de absorbtie prin sindrom de ansa oarba sau afectiune ileala (inclusiv deficitul de absorbtie secundar chiar deficitului de B12).

Tratament

Anemia megaloblastica prin deficit de B12:

Ų      Anemia severa la cei cu comorbiditate cardio-vasculara necesita pentru īnceput transfuzia a 100 ml MER si abia apoi initierea tratamentului de substitutie.

Ų      Anemia moderata: tratament de substitutie cu hidroxicobalamina 100 μg/zi, 7 zile. Ulterior, doza poate fi scazuta, dar se va administra o DT=2000 μg īn primele 6 sapt. Doza de īntretinere de 100 μg/luna va fi administrata toata viata.

Alternativa la calea i.m. este cea orala, deoarece administrarea unei doze mari p.o conduce la absorbtia B12 prin difuziune pasiva, independenta de FI. Dupa administrarea unei prime doze de 1000 μg i.m., se continua cu tratamentul p.o. īn doza de 1000 μg/zi. Nivelul seric de platou este atins dupa 3 luni.

Raspunsul la tratament:

Ų      Eritropoieza megaloblastica īncepe sa revina la normal dupa 8 ore si se normalizeaza complet dupa 2 zile.

Ų      Criza reticulocitara se produce dupa 4-5 zile (maxim 7) si ajunge la 15-20%

Ų      ±Criza granulocitara (pāna la reactii leucemoide) si trombocitoza. Metamielocitul gigant si hipersegmentarea PMN dispar abia dupa normalizarea morfologiei He.

   LEZIUNILE DEGENERATIVE AVANSATE GASTRICE sI NERVOASE NU SUNT INFLUENŢATE DE TRATAMENT.

Absenta crizei reticulocitare:

Ų      Rezistenta la B12: batrīni, insuficienta renala cronica, diabetul zaharat. Necesita cresterea dozelor administrate.

Ų      Infectie

Ų      Deficit concomitent de AF

Ų      Hipotiroidie.

Anemia megaloblastica prin deficit de AF:

Tratamentul de substitutie se face cu doze de 1 mg/zi, 1-4 luni.

Daca exista īnsa malabsorbtie, doza poate creste la 5 mg/zi. AF īn doza mare poate corecta anemia prin deficit de B12, dar nu si tulburarile neurologice, care se pot chiar agrava.

Īn anemia produsa de inhibitorii DHFreductazei necesita tratament cu 100-200 mg/zi acid folinic, care ocoleste blocajul, intrānd direct īn ciclul metabolic al unitatilor 1C.













Document Info


Accesari: 8422
Apreciat:

Comenteaza documentul:

Nu esti inregistrat
Trebuie sa fii utilizator inregistrat pentru a putea comenta


Creaza cont nou

A fost util?

Daca documentul a fost util si crezi ca merita
sa adaugi un link catre el la tine in site

Copiaza codul
in pagina web a site-ului tau.




Coduri - Postale, caen, cor

Politica de confidentialitate

Copyright © Contact (SCRIGROUP Int. 2019 )