|
|
|
|
ICTERELE
Icterul este o coloratie galbena a conjunctivelor si mucoaselor determinata de acumularea in ser a bilirubinei.
Icterul se deceleaza la bilirubina de 2,5 mg% ml ser. Tegumentele gracile si anemia fac icterul evident si la 2 sau sub 2mg% in timp ce tegumentele brune, sau cei cu edeme fac constatatrea icteruluii mai dificila. Sclerele sunt mai sensibile la coloratia icterica din cauza afinitatii elastinei pentru bilirubina. De asemenea coloratia urinii este un semn precoce si specific pentru prezenta excesului de bilirubina. Coloratia icterica se confunda cu coloratia din hipercarotinemie - dar aceasta din urma nu influenteaza sclerele.
Metabolismul bilirubinei
Nivelul seric normal al bilirubinei este 0.3 - 1,2 mg %. In proportie de 90% bilirubina in ser este neconjugata si 10% este conjugata.
Circa 80% din B este derivata din degradarea hematiilor circulante. Celelalte 20 % provin din : eritropoieza ineficienta la nivelul maduvei osoase si degradarea unor structuri chimice ce contin hem(mioglobina, citocromi, enzime ce contin hem). Bilirubina rezultata din aceste degradari se leaga de albumina in mod reversibil si astfel circula in sange pana la ficat unde urmeaza metabolizarea ei. O parte din B neconjugata poate circula liber. Hemoliza , hipoalbuminemia, acidoza cresc fractiunea libera de B neconjugata in ser. Sulfamidele si salicilatii fac ca eliberarea bilirubinei indirecte din complexul cu molecula de albumina sa fie mai intensa. Bilirubina indirecta este putin hidrosolubila dar liposolubila. In mod particular are afinitate pentru celulele nervoase tinere in special din gg bazali - lucru care faciliteaza retentia in celula nervoasa a bilirubinei la nou nascuti - si efectele ei neurotoxice determinate de acumulare.
In ficat bilirubina indirecta parcurge urmatoarele etape metabolice:
Captarea hepatocitara facilitata de mai multe proteine - in special ligandina care in acelasi timp impiedica si retrodifuziunea ei in plasma.
Conjugarea. Se face cu acid glucuronic din care rezulta bilirubina glicuronat; reactia se petrece in reticulul endosplasmic si este catalizata de bilirubin - glicuronozil - transferaza.
Excretia. in mod normal numai B conjugata poate fi excretata in canalele biliare. Excretia B este dependenta de mec consumatoare de energie. Blocarea fluxului excretor biliar face ca B directa sa ajunga in sange. Bilirubina conjugata circula o parte libera si o parte legata de albumina. Bilirubina conjugata se leaga de albumina sub doua forme: ireversibila si reversibila. Forma reversibila este tot o legatura noncovalenta cu albumina asemanatoare cu cea a bilirubinei neconjugate - dar mai putin stabila. In anumite situatii , cu concentratii constant crescute in timp a bilirubinei directe in ser, bilirubina se poate lega ireversibil de albumina determinand asa numita delta bilirubina - sau biliproteina. Aceasta delta bilirubina nu se poate elimina prin rinichi; Aceasta delta bilirubina este responsabila de remanenta serului icteric chiar la cateva saptamani dupa ameliorrarea cauzei icterului. In masura in care anumite lichide contin albumina - ele pot fi icterice la bolnavii cu hiperbilirubinemie; ascita, lichid pleural, lichid articular. Ca urmare bilirubina nu se gaseste in lacrimi, saliva, suc pancreatic. Dupa ce bilirubina a fost excretata la nivelul polului biliar al hepatocitului ea este transportata prin canalele biliare in duoden. B conjugata ajunsa in intetin nu se reabsoarbe si se elimina ca atare prin fecale. O parte din aceasta B conjugata este transformata de bascteriile intestinale in urobilinogen care se poate reabsorbi prin intestinul subtire si colon intrand in circulaatia portala. O parte este preluat de ficat si reexcretat prin bila in intestin , in timp ce cealalta parte intra prin ficat in circulatia sistemica si este excretat prin urina. In mod normal excretia urinara de urobilinogen nu depaseste 4 mg zi. Cresterea eliminarii urinare de urobilinogen apare atunci cand exista o mare productie de bilirubina ( ex hemolize) dar si atunci cand celula hepatica este afectata( determinand o captare redusa a urobilinogenului portal - care astfel ajung in exces in sange si apoi rinichi). Atunci cand exista obstructii pe cai biliare rata eliminarii de urobilinogen urinar poate scadea. Excretia uinara de produsi ai bilirubinei. Bilirubina indirecta nu se elimina prin rinichi datorita legaturii ei stranse cu albumina - care face ca si filtrarea si secretia tubulara sa fie imposibila. In mod normal in urina exista doar urme de bilirubina conjugata si de urobilinogen. b conjugata se deceleaza in urina doar prin metode foarte sensibile - spectofotometrice - la individul sanatos. Atunci cand exista o crestere serica a B conjugate , aceasta poate trece in urina. Prezenta sarurilor biliare in sange creste filtrarea glomerulara a bilirubinei. Ca urmare a acestui fapt bilirubina directa serica rareori depaseste 30-40 mg % ml - deoarece excesul seric determina si o eliminare renala suplimentara ce creeaza fenomenul de platou.
Clasificarea icterelor
Icterul este recunoscut mai intai clinic. Se detremina mai apoi bilirubina totala si apoi pe fractiuni. Daca B neconjugata este peste 80% este vorba de un icter cu dominanta hiperbilirubinemiei neconjugate.Daca B conjugata este mai mare de 50% este vorba de un icter cu dominanta bilirubinei conjugate.
Mec de producere ale icterelor sunt
cresterea productiei
scaderea captarii hepatice
scaderea conjugarii hepatice
scaderea eliminarii biliare
Alta clasificare este dupa sediul de producere
icterele prehepatice
icterele hepatocelulare
icterele obstructive sau colestatice
Hemoliza
v Eritropoieza ineficienta( talasemia, anemia pernicioasa, porfiria eritripoietica congenitala)
post prelungit
sepsis
S. Gilbert
S Crigler- Najjar II( deficitul partial de enzima)
S Crigler- Najjar I ( defiitul total de enzima)
Icterul neonatal
(Cloramfenicol, novobiocin, alimentatia la san-prin pregnandienol si acizi grasi liberi-, hipotiroidismul)
Afectari hepatocelulare- hepatita , ciroza
Sepsis
1) afectiuni familiale sau ereditare
Sindr Dubin Johnson
Sindr Rotor
Icterulcolestatic de sarcina
2) Boli dobandite
Afectari hepatocelulare -hepatite virale sau medicamentoase, ciroza
Colestaza intrahepatica
Colestaza indusa de medicamente
Hepatita etanolica
Sepsis
nutritie parenterala
ciroza biliara
Colestaza extrahepatica
a) Obstructie intraductala
Litiaza
Tumori( colangiocarcinomul, ampulomul Vaterian)
atrezia Cailor biliare
stenoze
chisturi coledociene(coledococele)
Infectie
Paraziti (ascaris, chist hidatic)
b) Compresii ale ductelor
Tumori- neo cap pancreas
GG metastatici, limfoame
Inflamatii - pancreatita acuta / cronica
Hemoliza. Icterul poate apare cand productia de bilirubina depaseste capacitatea de clearing hepatic. Clinic simptomele pot lua o alura acuta dar semnul major de insotire este anemia instalata acut - anemia fara evidentierea unei pierderi de sange. Nu trebuie uitat ca si anemia este compensata bine , si doar daca viata eritrocitelor scade in medie sub 20 de zile anemia devine evidenta. In orice caz combinatia anemie acuta + icter cu B. neconjugata trebuie sa oblige investigarea unei posibile hemolize. Frotiul de sange periferic cu anemie normocroma normocitara, cu reticulocite crescute - sugereaza dg.
Infarctele tisulare, colectiile de sange in tesuturi sau cavitati pot determina ictere prin hiperproductie de B neconjugata. Nu trebuie uitat ca starile cronice de hemoliza(siclemii, sferocitoza etc ) predispun la aparitia calculilor biliari pigmentari - care atunci cand obstrueaza caile biliara complica tabloul clinic si paraclinic
Sindromul Gilbert.
Face parte din sindroamele determinate de deficitul de glicuronosil-transferaza.; pentru ca icterul sa apara nivelul celular al glicuronosiltransferazei trebuie sa scada sub 30% din normal. Descris de Gilbert cu aproape 100 de ani in urma ca o boala caracterizata prin icter cu B neconjugata crescuta in mod persistent. Substratul genetic al bolii este reducerea expresiei genei UGT1. Este intre cele mai frecvente cauze de icter cu bilirubina neconjugata - anumite studii epidemiologice identificand 3-10% din popuilatie ca avand un Gilbert..Dezvoltarea lui apare de obicei la sfarsitul sau dupa decada a doua de viata. Nivelul B serice fluctueaza in continuu variind de obicei intre 1,5 si 5 mg - arareori mai mult.. Icterul este exacerbat de post prelungit, chirurgie, febra , infectii si ingestia excesiva de alcool.Adfministrarea de fenobarbital diminua icterul prin ameliorarea nivelului de enzima hepatocitara. Testele hepatice ca si histologia ficatului sunt normale. Unii pacienti pe linga glicuronoconjugarea hepatica deficitara prezinta si un grad de hemoliza. Ca urmare au fost identificate doua grupe de Gilbert . Primul grup in care este deficit singular enzimatic( la care bilirubina creste evident dupa post de cel putin 2 zile) si al doilea in care pe langa deficit enzimatic este si un grad de hemoliza- oculta, nedecelabila clinic ci doar prin metode sensibile de laborator. . La acestia din urma postul nu accentueaza cresterea de bilirubina. Diagnosticul de s. Gilbert se pune pe: cresterea B. neconjugate, absenta unei stari de hemoliza manifesta clinic, teste functionale normale pentru celula hepatica, biopsia hepatica normala( determinare care nu. este necesara in mod usual)
Sindromul Crigler -Najjar I - forma severa in care exista un defect total de glicuronosiltransferaza detrminat de o mutatie cu topografie precisa la niv genei UGT1. Este o boala rara care apare in copilarie. Nivelul B este intre20-si 45 mg %. Absenta genei poate fi demonstrata prin tehnici de genmetica enzimatica. Testele functiei celulei hepatice ca si biopunctatul hepatic sunt in mod uzual normale. Din cauza absentei enzimei B nu se conjuga si ca urmare bila nu este colorata. Fototerapai are efect tranzitor iar fenobarbitalul nu are efect.
Tratamentul include plasmafereza, transplantul ortotopic de ficat si pentru viitor tehnici de implant genic. Pacientii mor in primul an de viata ; in cazuri rare pot supravietui pana in decada 3 -a.
Sindromul Crigler-Najjar II apare ca urmare tot ca urmare a unei mutatii pe gena UGT1 - mutatie cu alt sediu fata de varianta I a sindromului. Icterul este intre 6 si 20 mg,, poate apare in copilarie dar si in adolescenta, . Fenobarbitalul scade nivelul bilirubinei prin inductie enzimatica.
Sindr. Dubin Johnson. (S.D.J.)
Este o boala congenitala,rara, benigna, transmisa autosomal. Hiperbilirubinemia este insotita de prezenta de pigment negru-brun in zona centrolobulara a lobulului hepatic. Nivelul bilirubinei variaza intre 3 si 15 mg %. B este predominant conjugata dar la homozigoti pote sa creasca si fractiunea neconjugata; aceasta crestere se datoreaza unui proces de deconjugare hepatobiliara si refluata inapoi inplasma ca B neconjugata.
Pacientii cu S.D.J. pot fi asimptomatici sau sa aiba simptome vagi disgestive. Pruritul este absent iar nivelul seric de acizi biliari este normal. Nivelul B creste cu ocazia unor boli intercurente, la folosirea de contraceptive orale, sarcina. Ficatul poate fi usor marit si sensibil la palpare.
Colangiografia orala sau i.v. este inoperanta. Fosfataza alcalina serica este normala. Testul cu BSP - arata o crestere plasmatica foarte specifica a substantei. Biopsia hepatica arata prezenta de pigment melanotic in hepatocite. Pacientii cu S.D.J. asociaza si o anomalie de excretie urinara a coproporfirinelor. Daca in mod normal coproporfirina urinara III este majoritara fata de I , la pacientii cu S.D.J. coproporfirina I este majoritara fata de III.
Este un sindrom foarte rar , este congenital, transmis autosomal recesiv si genetic disctinct de S.D.J. Ficatul este macroscopic normal si nu exista depuneri de pigment.Colecistografia este functionala . Coproporfirina I nu este decelabila in urina.
Icerul este cu B conjugata variind intre 2 si 6 mg %. Apare in special in ultimul trimestru. Dupa nastere dispare la 1-2 saptamani. Testelhepatice sunt discret odificate; cresterea fosfatazei alcaline este mai degraba determinaa de enzima placentara decat cea hepatica. Histologic se remarca cateva grade de colestaza dar fara afectare hepatocitra. Cauza afectiunii est probabil determinata de o susceptibilitate crescuta la colestaza determinata de estrogenii si progesteronul crescute fiziologic in sarcina
Protocol de investigare al icterelor
Prima etapa in diagnosticul unui icter ete cea clinica in care se recunoaste prezenta lui. Lumina naturala favorizeaza dg clinic la niveluri mai mici ale B decat cea artificiala. Odata ce avem B totala crescuta este necesar sa stim care fractiune este preponderent crescuta : neconjugata sau conjugata sau amandoua sunt crescute.
Atunci cand B neconjugata este crescuta trebuie sa te gandesti la un icter cogenital sau la o hemoliza. Afectarea hepatocelulara ca in hepatite sau ciroze creste in mod obisnuit ambele fractiuni ale B si mai rar doar fractiunea neconjugata. Din aceasta cauza in acest moment este necesar sa fie efectuat screeningul pentru functiunile celulei hepatice
Daca B conjugata este crescuta in mod dominant aici dg diferential este cel mai important deaorece
|
