Documente online.
Zona de administrare documente. Fisierele tale
Am uitat parola x Creaza cont nou
 HomeExploreaza
upload
Upload






























PATOLOGIA MITOCONDRIALA

medicina


PATOLOGIA    MITOCONDRIALA


Ñ ADNmt = ADN bicatenar, circular = 16.569 p.b. necomplexat cu histone



Ñ ADNmt = 0,5% din ADN celular (10 mitocondrii / celula)

è molecula ADNmt = 1 / 8.000 dintr-un cromosom mijlociu

è 2‑10 molecule ADNmt / mitocondrie ~ functia celulei

Ñ Genomul mitocondrial uman = 37 de gene fara introni ce codifica:

13 polipeptide din matrice (complexe respiratorii, ATP-aze etc.)

22 tipuri ARNt

- 2 molecule mARN

Ñ Ereditatea mitocondriala = citoplasmatica = uniparentala (materna)

è genomul mitocondrial al zigotului = genom ovul



12.1. Mutatiile ADNmt


Ñ Rata inalta

è lipsa histonelor = vulnerabilitate la actiunea agentilor mutageni

F in matrice radicali liberi de oxigen

è ADN polimeraza = fidelitate inferioara polimerazelor si

è lipsa sistemului de reparare a mutatiilor

Ñ Incidenta crescuta la nivelul tesuturilor aceluiasi organism

è creste cu varsta è acumulare deficiente redox = senescenta

Ñ Diversitatea mutatiilor - ADNmt normal ± alele ADNmt mutante

è mitoza è repartitie mitocondrii in celulele fiice - la intamplare

F heteroplasmie è clone = mozaic mitocondrii normale / mutante

è explica specificitatea tisulara / aspectul foarte divers

è variabilitatea anomaliilor enzimatice / moleculare

F homoplasmie = celula cu mitocondrii cu acelasi tip de mutatie

è mutatii avantajoase - sub presiunea selectiei

F creste randamentul de fosforilare = reducerea cantitatii de caldura

è selectate in climatele calde

F scade randamentul de fosforilare = cresterea cantitatii de caldura

è selectate in climatele reci

è mutatiile detrimentale = manifestari clinice variabile ce depind de

è gradul heteroplasmiei, tipul celular / genele afectate

F scaderea eficientei fosforilarii < = specificitate tisulara

F sensibilitate - SNC, muschi striati, rinichi, glande endocrine, ficat





12.2. Efectul fenotipic al mutatiilor ADNmt

Ñ Fenotipul cantitatea de ADNmt din tesuturi - diferita la mama si copil   

segregarea aleatoare a moleculelor de ADNmt in ovogeneza

è in eredopatologia umana = 120 de boli cauzate de mutatiile ADNmt

F trasatura comuna = deficitul balantei energetice

F perturbari majore ale activitatii celulare

è scaderea capacitatii functionale / tisulare

è majoritatea - deteriorare functii sisteme nervos/muscular

è unele boli debutul = acumulare mutatii mici + factor declansator

è ex. antibioterapie la cei cu susceptibilitate la surditate

Ñ Fenotipul bolilor mitocondriale = proteiform

è aparenta necorelare a semnelor si simptomelor

F afectarea unor organe ce provin din foite embrionare diferite

F afectarea unor organe cu functii diferite

Ñ Fenotip clinic

è faliment al cresterii ponderale si al dezvoltarii

è tubulopatie proximala

è tubulopatie distala

è pancitopenie

è diabet zaharat insulinodependent

è nanism

è cardiomiopatie

è insuficienta hepatica

è coma cetoacidozica




12.2.1. Boli mitocondriale cu manifestari dominant neuromusculare


1. Neuropatia optica ereditara (boala Leber)

Ñ Etiologie - 10 alele mutante

è tranzitia GèA in codonul 340 al genei ND4 = 70% din cazuri



è tranzitia GèA in codonul 52 al genei ND 1 = 20% din cazuri

è mutatia Met-14.484-Val in codonul 64 al ND 6

è mutatia 15.257 in gena citocromului b

Ñ Fenotip clinic - variabil - depinde de gradul de heteroplasmie

è manifestari oftamologice = nevrita retrobulbara

è neuropatii periferice, distonie, mielopatie demielinizanta

è defecte de conducere la nivelul sistemului excitoconductor cardiac

è cataracta, rinichi polichistic, obezitate generalizata, statura mica


2. Boala Leigh

Ñ Etiologie = mutatia 8.993 = transversie T-G gena subunit. 6 a ATP-sintetazei

è substitutie Leu/Arg = blocare sinteza ATP

Ñ Fenotip clinic = variat ~ gradul de heteroplasmie

è manifestari oftamologice = amauroza, retinita pigmentara

è manifestari neurologice = surditate, ataxie, convulsii


3. Oftalmoplegia externa cronica progresiva

Ñ Etiologie = mutatii diverse in genele ce codifica

F subunitatea 2 a citocrom C oxidazei

F subunitatile 6 si 8 a ATP-azei

F tARN-Ser, tARN-A

Ñ Fenotip clinic: ptoza palpebrala, tulburari miopatice la nivelul membrelor


4. Epilepsia mioclonica cu fibre musculare rosii in lambouri

Ñ Etiologier = tranziþie AèG in pozitia 8.344 in gena tARN-Lys

F lipsa traducerii la nivel mitocondrial

Ñ Fenotip clinic = variabil - depinde de gradul de heteroplasmie

è mioclonie intensa, ataxie progresiva, convulsii generalizate, dementa


5. Sindromul MELAS

(Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes)

Ñ Etiologie = tranzitie AèG in pozitia 3.243 in gena tARN-Leu - 80% din cazuri

F reducerea vitezei de traducere la nivel mitocondrial

Ñ Fenotip clinic = variabil - depinde de gradul de heteroplasmie



Boli mitocondriale cu manifestari degenerative


1. Boala Parkinson

Ñ Etiologie = mutatii genom nuclear/mitocondrial in ADNmt din ganglionii bazali

è raport ADN normal / ADN mutant de 10X mai mare la bolnavi

Ñ Fenotip clinic

è afectare neuroni dopaminergici din putamen, n. caudat si s. neagra

F radicali liberi generati de MAO

è reducerea activitatii complexului I in neuroni, fibre musculare

è fenomene neurologice tipice, facies tipic


2. Scleroza laterala amiotrofica

Ñ Etiologie = mutatii A-D cu penetranta inalta in gena SOD

F rata inalta de mutatii pe ADNmt

Ñ Fenotip clinic = degenerare motoneuroni somatici (trunchi si maduva)


3. Boala Alzheimer

Ñ Etiologie = mutatii in ADNmt din cortex

Ñ Fenotip clinic = reducerea activitatii PDH si a complexului I, deficit energetic

4. Cardiomiopatia dilatativa

Ñ Etiologie = deletii variate in ADNmt

Ñ Fenotip =variabil - cardiomiopatie cu evolute variabilala varste tinere


5. Diabet zaharat insulino-dependent

Ñ Etiologie = mutati i ADNmt din celulele -insulare

Ñ Fenotip clinic -variabil è intoleranta la glucoza


Senescenta

Ñ Etiologie

è acumulare de mutatii in genomul mitocondrial

F deficit de ATP - progresiunea semnelor senescentei

è deletii ~ 5Kb in ADNmt din substanta neagra, putamen si n. caudat

è deletii ~ 3Kb in ADNmt din fibrele musculare scheletice

è deletii ~ 3,6Kb in ADNmt din fibrele musculare cardiace

è mutatii in ADNmt din piele, rinichi, ficat, diafragma etc.

Ñ Fenotip

è dereglari in functionarea lantului respirator

è scaderea cu 50% a ratei de sinteza a mARN si tARN in tesuturile afectate

è apoptoza celulara + senescenta







Document Info


Accesari: 2891
Apreciat: hand-up

Comenteaza documentul:

Nu esti inregistrat
Trebuie sa fii utilizator inregistrat pentru a putea comenta


Creaza cont nou

A fost util?

Daca documentul a fost util si crezi ca merita
sa adaugi un link catre el la tine in site


in pagina web a site-ului tau.




eCoduri.com - coduri postale, contabile, CAEN sau bancare

Politica de confidentialitate | Termenii si conditii de utilizare




Copyright © Contact (SCRIGROUP Int. 2024 )