Documente online.
Username / Parola inexistente
  Zona de administrare documente. Fisierele tale  
Am uitat parola x Creaza cont nou
  Home Exploreaza
Upload



















































Raport de Cercetare

tehnica mecanica












ALTE DOCUMENTE

Lucrator īn electrotehnica tema 5
Lucrator īn electrotehnica tema 7
TRANSMISIA
EFECTUL FOTOELECTRIC
PRINCIPII GENERALE DE PROIECTARE A PROCESELOR TEHNOLOGICE DE PRELUCRARE MECANICA PROIECTAREA TEHNOLOGIEI DE EXECUTIE A UNUI CUTIT PENTRU CANELAT INTER
MĂSURĂRI DE REZISTENTE CU PUNTEA WHEATSTONE
Tehnologia de executie a instalatiilor electrice aferente tablourilor de distributie si panourilor de automatizare
Coduri telefoane mobile
Sublerul si Micrometrul
Raport de Cercetare

Raport de Cercetare

Grant: SINTEZE ĪN FAZĂ SOLIDĂ PRETABILE LA ROBOTIZARE



Autor: Prof. dr.ing. Sorin Rosca

Universitatea POLITEHNICA Bucuresti

Faza pentru anul 2002: Sinteza īn faza solida a unor hidrocarburi cu structura de 1,1-diariletan, optic active.

Introducere:

            Īn lucrarile noastre anterioare1,2 am aratat ca prin formarea compusilor tricarbonil-crom-aromatici ai acetatilor de benzil (sau ai alcoolilor benzilici - devin posibile reactii de condensare ale acestora cu compusi aromatici reactivi. Acestea decurg printr-o substitutie electrofila la nucleul aromatic reactiv prin ionul de carbeniu benzilic stabilizat prin complexare.

            Prezenta lucrare vizeaza exploatarea acestei reactii pentru a obtine compusi aromatici (īn deosebi hidrocarburi) cu schelet de 1,1-diariletan, optic active. Obiectivele lucrarii, asa cum au fost studiate pentru faza din anul 2002 sunt redate īn Schema 1.


Schema 1

Dupa cum rezulta din Schema 1 au fost vizate urmatoarele sarcini:

  1. Efectuarea reactiei de condensare cu arene reactive a complexului de diacetat de 1,4

dimetilbenzen (1) īn vederea obtinerii de compusi macromoleculari cu complexare regio-controlata (2) si a hidrocarburilor cu structura de poli-(diarilmetani), (3).

  1. Efectuarea unor reactii de condensare cu acetat de 1-feniletanol-tricarbonil-crom optic

pur (4-S) pentru a verifica daca reactia decurge stereospecific, cu retentia configuratiei.

  1. Īncercarea de a efectua reactii de condensare de tipul celor de la punctul 2 cu un amestec al arenelor a-d īn sistem combinatorial pentru a stabili reactivitatile relative ale acestora.
  2. Studiul unei reactii de substitutie de ligand (CO cu PPh3) īn vederea fixarii complexului metil-aromatic pe suport solid (7).
  3. Sinteza si caracterizarea complexului optic activ (configuratie S,S) cu structura de 1,4-di(1-acetoxipropil)-benzen tricarbonil-crom 8 si reactia acestuia cu compusi aromatici.

Sarcinile 1-5 de mai sus corespund obiectivelor asumate pentru anul 2002 prin proiectul propus.

Prin rezolvarea acestor sarcini se obtin informatiile experimentale de baza privind posibilitatea extinderii reactiei de condensare descoperite de noi pentru sinteze enantioselective de derivati de 1,1-diariletani, si de compusi macromoleculari cu structura si configuratie controlata, precum si informatii privind posibilitatea de a efectua astfel de sinteze īn faza solida (prin fixarea complexului pe suport polimer continānd ca ligand un atom de fosfor).

Metodologia de lucru implica si utilizarea metodelor de chimie combinatoriala īn reactia complecsilor cu amestecuri de arene reactive (a-e). Analizele structurale sunt facute īn toate cazurile prin metode fizice adecvate: IR,1H-RMN, 13C-RMN, GC-SM.

1.       Reactia de condensare cu arene reactive a complexului de diacetat de 1,4-dimetilolbenzen-tricarbonil-crom cu arene reactive.

               1.1. Sinteza complexului de diacetat de 1,4-dimetilolbenzen-tricarbonil.crom (1) a fost efectuata pornind de la 1,4-dimetilolbenzen care a fost acetilat cu un exces de anhidrida acetica īn piridina pentru a obtine diacetalul corespunzator si apoi complexat prin reactie directa cu cromhexacarbonil prin īncalzire la reflux īntr-un amestec de solventi diglim-heptan 10:1, sub inert4. Dupa efectuarea reactiei de complexare produsul a fost separat prin evaporarea solventului, cromatografie (alumina, eluent eter de petrol-dietileter) si recristalizere din n-heptan.

Caracterizarea structurala a compusului 1 este redata īn Schema 2. Sunt indicate atributiile pentru semnalele 1H-RMN si 13C-RMN (ppm, CDCl3) si principalele benzi IR (cm-1).


Schema 2

1.2.Reactia de condensare a complexului 1 cu arene reactive a fost efectuata īn diferite conditii:

(a) Utilizānd duren (a) Schema 1 ca model de compus aromatic reactiv posedānd doua centre reactive si un raport molar 1:1 (complex:compus aromatic) īn CHCl3 ca solvent si BF3-OEt2 drept catalizator . S-a obtinut, dupa un timp de reactie de 24h, la temperatura camerei, un compus cu caracter macromolecular. Dupa filtrare si spalare cu eter, produsul se prezinta ca un material solid, cu aspect amorf, insolubil īn solventi uzuali pentru complecsi (eter, benzen, cloroform, DMSO). Spectrul IR indica  disparitia practic completa a benzii de la 1730,3 cm+1 ceea ce dovedeste formarea unui compus macromolecular. Din intensitatea relativa a acestei benzi, īn produs fata de reactant, rezulta un grad de policondensare de minimum 50 (cel mult 2% banda reziduala pentru gruparea COCH3).

(b) Au fost efectuate si īncercari de condensare īntre complexul 1 si un amestec continānd duren (a), mesitilen (b), anisol (c) si 1,3-dimetoxibenzen (d) la un raport molar de 1:2:2:2:2 (1:a:b:c:d). Dupa efectuarea reactiei amestecul de produsi a fost decomplexat prin oxidare blānda (NaNO2/HCl) si analizat gaz-cromatografic  cu detectie prin spectrometrie de masa (GC-MS). Cromatogramele au pus īn evidenta existenta, alaturi de arenele nereactionate, a unor produsi de condensare dar si de diacetilare, 11. Principalul produs de condensare identificateste cel cu structura 12d (Schema 3) indicānd faptul ca m-metadimetoxibenzenul este arena cea mai reactiva.


Schema 3

Īn aceste conditii sistemul studiat nu este adecvat unei metode combinatoriale avānd īn vedere posibilitatea formarii unor produsi de apolicondensare cu mase moleculare superioare neanalizabili prin GC-SM. Metoda combinatoriala a fost aplicata cu rezultate mai clare īn cazul complexului minofunctional (vezi mai departe).

2.Reactia de conensare cu acetal de 1-feniletanol-tricarbonil-crom, optic pur.

2.1. Sinteza complexului optiv activ de 1-feniletanol-tricarbonil-crom (4S)  a fost realizata pornind de la fenil-metil-carbinol cu configuratia S  avānd e.e =89%. Acest compus a fost acetilat cu anhidrida acetica īn piridina obtinānd cu randament de 89% acetatul de metil-fenil-carbinol ([α]25D=113°; c=0,12; CHCl3) si apoi complexat prin reactie cu Cr(CO)6 īn modul descries la punctul 1.1. Produsul obtinut randament de 78% se prezinta sub forma unor cristale galbene cu p.t =77°C si are rotatia specifica [α]25D=42°( c=0,12; CHCl3).

Caracterizarea spectrala este īn acord cu structura admisa (Schema 4).

1H-RMN 13C-RMN

4S

 


IR: (KBr) 1899,7 m ( nCOsim), 1974,1 fi (nCOas)

Schema 4

2.2 Reactii de condensare ale complexului 4S. Complexul optic activ preparat conform celor aratate īn paragraful 2.1 a fost supus unor reactii de condensare cu anisol (c) si respectiv meta-dimetoxibenzen (d). A fost utilizat un mare exces de arena (20:1 fata de complex) reactia fiind efectuata īn CHCl3, la 20°C, timp de 24 h, īn prezenta unui catalizator de BF3-OEt21,2. Dupa reactie produsii avānd structurile 5c si respectiv 5d au fost separati prin spalare cu apa, evaporarea solventului, cromatografiere (alumina, eluent eter de petrol-eter etilic) si recristalizare din n-heptan. Randamentul la obtinerea produsului de condensare cu anisol a fost mai redus (35%) decāt īn cazul condensarii cu m-dimetoxibenzen (80%).

Caracterizarea structurala a produsilor 5c si 5d este confirmata prin metode spectrometrice, ale caror rezultate si interpretare sunt redate īn Schema 5.

1H-RMN 13C-RMN

5d

 

5c

 


IR: (CHCl3) 1867 m ( nCOsim), 1957,7 fi (nCOas)              IR: (CHCl3) 1874 fi ( nCOsim), 1960 fi (nCOas)

Schema 5

2.3. Desfasurarea stereochimica a reactiei de condensare a fost stabilita analiza gaz cromatografica a produsilor obtinuti dupa decomplexarea prin oxidare blānda cu acid azotos a complecsilor 5c si 5d. Astfel au fost obtinuti compusii aromatici "liberi" 6c si 6d (Schema 1). Analiza cromatografica a fost efectuata pe o coloana cu umplutura optic activa (β-ciclodextrine, CP-Chirasil-Dex CB, 25m, 225°C) detectia fiind efectuata prin spectrometrie de masa, si a aratat existenta unui exces enantiometric de 86% practic identic cu cel al materiei prime. De aici se deduce ca reactia a decurs stereospecific cu retentia configuratiei. Aceasta constituie prima dovada experimentala a unui curs stereochimic total controlat īntr-o reactie de substitutie electrofila aromatica prin ionii de carbeniu benzilici complexati si dovedeste o cale de sinteza enantioselectiva valoroasa pentru derivati de 1,1 diariletani.

3. Reactii de condensare ale complexului de acetat de 1-feniletanol-tricarbonil-crom cu arene reactive, īn sistem combinatorial.

            Procedura de lucru consta īn efectuarea reactiei de condensare īntre complexul 5 si un amestec de arene cu structurile a-e īn conditiile descrise mai sus (2.2) si la un raport molar de 1:1,5 complex : fiecare din hidrocarburi.

            Dupa efectuarea reactiei si īndepartarea catalizatorului prin spalare cu apa produsul brut de reactie a fost decomplexat prin oxidare blānda cu acid azotos (NaNO2/HCl). Dupa o noua spalare produsul decomplexat a fost supus fara alte operatii de separare pentru a evita alterarea compozitiei, unei analize GC-SM.

Au fost obtinute urmatoarele rezultate:

  1. Īn cazul utilizarii amestecului de arene a-e cromatograma indica o conversie totala a

complexului si ca produs principal de condensare, a compusului 6-d pic molecular 242 indicānd o reactivitate maxima pentru m-dimetoxibenzen. Produsii secundari (fiecare aproximativ 10% fata de produsul principal) sunt doi stereoizometri corespunzānd unei condensari a m-dimetoxibenzenului cu doua molecule de complex (diastereoizomerii RR (sau SS) si respectiv RS. Nu se observa alti produsi.

  1. Avānd īn vedere reactivitatea relativa foarte mare a m-dimetoxibenzenului  īntr-o

experienta ulterioara acesta a fost eliminat din amestec. Īn acest caz cromatograma indica o conversie incompleta (pic pentru acetat de 1-feniletil) iar drept produsi de condensare doi izomeri (fragmentari asemanatoare) corespunzānd iyomerilor orto-, para- din condensarea cu anisol ( compusi 6c, pic molecular 212). Nu au putut fi identificati acesti produsi de condensare, demonstrānd faptul ca anisolul este īn acest caz, arena cea mai reactiva.

  1. Eliminānd si anisolul din amestecul de arene s-a observat o conversie īnca si mai redusa

(datorita reactivitatii mai mici a complecsilor aromatici) si prezenta produsilor de cuplare cu mesitilena. (6b, pic molecular 224) si cu difenileter (6e, pic molecular 274) īn proportii apropiate.

  1. Efectuānd reactia exclusiv cu duren nu a putut fi observat produs de condensare vadind

inertia acestui reactiv datorita, foarte probabil, unei importante īmpiedicari sterice.

Reactivitatea arenelor studiate variaza, asa dar, īn urmatoarea ordine:

a>>c>>b~e;a-nu reactioneaza

Acest rezultat atrage atentia asupra selectivitatii de substrat caracteristica reactiei de condensare si confirma stabilitatea reactantului  electrofil (ion de carbeniu benzilic complexat).

4. Studiul reactiei de substitutie de ligand CO-PPh3 īn vederea fixarii pe suport solid.

Fixarea pe suport solid a complexului pentru efectuarea unei reactii de condensare enantioselectiva cu arene reactive poate fi realizata prin modalitatea predata īn Schema 6 folosind drept linker un derivat de trifenilfosfina ancorat pe polimer. Astfel de materiale sunt disponibile comercial dar costul lor este foarte ridicat. Īn acest fel a aparut interesant sa se studieze reactia, mult mai ieftina, īntre complex si trifenilfosfina ca model pentru fixarea pe suport.

Astfel complecsii de tipul 7 sunt modele convenabile pentru complecsii 13 (Schema 6). Reactiile de īnlocuire a ligandului CO prin PPh3 au fost efectuate fotochimic prin iradiere timp de 4h, la o lungime de unda de 254nm, sub atmosfera de argon. Utilizānd complexul acetatului de fenil-metil-carbinol (4, racemic) rezultatele au fost nesatisfacatoare producāndu-se o descompunere a complexului īn toti solventii īncercati. (CHCl3, C6H6, THF). Īn aceasta situatie s-a recurs la hidroliza complexului de acetat cu generarea alcoolului corespunzator (KOH, īn solutie MeOH-H2O). Complexul de metil-fenil-carbinol astfel generat s-a dovedit a fi stabil si a prezentat o īnlocuire de ligand īn proportie de cca. 60% (pe baza datelor 1H-RMN). Aceasta procedura este satisfacatoare tinānd seama de faptul ca alcoolii benzilici reactioneaza īn reactia de condensare analog acetatilor corespunzatori 2.


Schema 6

5. Sinteza si caracterizarea complexului optic activ cu structura de 1,4-di-(1-acetoxipropil) benzen-tricarbonil-crom si reactia acestuia cu compusi aromatici.

Īn vederea realizarii unei reactii de policondensare stereospecifica care sa conduca la compusi macromoleculari optic activi a aparut interesanta sinteza complexului difunctional 8 si reactia acestuia cu arene reactive.

5.1. Sinteza si caracterizarea complexului 8 a fost realizata īntr-un mod analog procedurii descrise pentru complexul 4 (vezi 2.1) pornind de la diolul optic activ cu configuratia S,S si puritate optica avansata (e.e=96%).

Dupa acetilare si complexare a fost obtinut in produs galben, cristalin cu p.t =125°C (randament 80%). Structura complexului este confirmata de datele spectrale din Schema 7.

1H-RMN 13C-RMN

 

9 SS

 


Schema 7

5.2.Reactia complecsului 8 cu anisol a fost aleasa ca model pentru verificarea reactivitatii si

stereoselectivitatii complecsului difunctional. Reactia a fost condusa īn modul descris anterior (2.2) si a condus la produsul de dubla condensare 9 (lichi necristalizabil, randament 20%). Structura a fost stabilita pe baza datelor spectrale redate īn Schema 8

1H-RMN 13C-RMN

10 SS

 


Schema 9

Retentia configuratiei īn produsul 9 a fost stabilita prin doua metode: pe de o parte analiza spectrului 1H-RMN indica pentru protonii din nucleul din nucleul aromatic complexat un cuplaj de 6,31Hz caracteristic pentru protoni orto ceea ce corespunde unei diastereotopii a acestora caracteristica pentru o configuratie de tip S,S (o configuratie R,S rezultata prin racemizare ar fi fost asociata cu un cuplaj meta de circa 3Hz); pe de alta parte dupa decomplexare produsul 10c prezinta īn cromatograma 2 picuri īn raport de 10:1 īn buna concordanta cu excesul enantiomeric initial.

 

Īn concluzie au fost īndeplinite integral obiectivele stabilite īn planul de lucru pentru anul 2002 obtināndu-se rezultate originale valoroase. Acestea fac obiectivul a doua comunicari5,6 prezentate īn cadrul "3rd International Conference of the Chemical Societies of the South Eastern European Countries", Bucuresti, septembrie 2002 rezultatele urmānd a fi publicate īn extenso. De asemeni a fost elaborata o teza de dizertatie īn domeniul de aprofundare "Medicamente si cosmetice"  si parti din teze de doctorat8,9.

Bibliografie:

1. S.Rosca, R.Stan, A. Creanga, S.I. Rosca, Lucr. Conf. Chim. Ing. Chim., Bucuresti , 1995, II,  245.

2. S.Rosca, R.Stan, S.I. Rosca, Rev.Roum.Chim.,2002, (sub tipar).

3. W.R.Jacson si C.M.Ullen, J.Chem.Soc., 1965, 1170.

4. B. Nicholls si M.C. Whiting. J.Chem.Soc., 1959, 558.

5. D.Ciuculescu, E.Pārlea, R.Stan, S.Rosca si S.I.Rosca, "3rd International Conference of the Chemical Societies of the South Eastern European Countries", Bucharest, 2002, vol 1, 144.

6. C. Bololoi, E.Pārlea, R.Stan, S.Rosca si S.I.Rosca, "3rd International Conference of the Chemical Societies of the South Eastern European Countries", Bucharest, 2002, vol 1, 145.

7. D. Ciuculescu, "Preparare de compusi diarilmetanici prin sinteza combinatoriala" teza de dizertatie, UPB, 2002.

8. C. Ott, Teza de doctorat, UPB, īn pregatire.

9. M.Chiper, Teza de doctorat, UPB, īn pregatire

Faza pentru anul 2003: Reduceri enantioselective pe faza solida cu linker optic activ

Pentru etapa pe anul 2003 a proiectului nostru a fost prevazuta sarcina de a realiza sinteze prin reactia de reducere enantioselectiva pe o faza solida cu linker optic activ. In acest scop, principiul de lucru adoptat este prezentat in Schema 1.

            Schema cuprinde obtinerea fazei solide pentru reactia enantioselectiva prin atasarea la structura de polimer clorometilat a unui linker optic activ.Acesta este in cazul nostru un rest de L-valinol, optic activ rezultat prin cuplarea cu esterul  L-valinei urmata de reducerea la L-valinol, cu LiAlH4. Pe faza solida astfel obtinuta se fixeaza apoi reactivul R1 care, in cazul de fata este hidroaluminatul de litiu. Pe noua faza solida astfel preparata se fixeaza al doilea reactiv, R2 constituit dintr-un compus carbonilic prochiral (cetona nesimetrica). In complexul rezultat are loc reactia de reducere a gruparii carbonil prin donorul de hidrura (Al-H). Datorita ambiantei chirotrope creata de atomul de carbon asimetric din L-valinol, este de asteptat ca reducerea sa fie enantioselectiva. Dupa ce reactia de reducere a avut loc se realizeaza detasarea de pe faza solida a produsului de reducere R1-R2 (in acest caz alcoolul secundar chiral corespunzator cetonei) printr-o simpla hidroliza care regenereaza totodata faza solida optic activa apta pentru un nou ciclu de reactii.




  

Schema 1

 Obiectivele prevazute īn planul de activitate pentru anul 2003

            Īn conformitate cu Schema 1 obiectivele prevazute īn "Planul de activitate" pentru anul 2003 au fost urmatoarele:

            1. Obtinerea unei faze solide continānd ca linker L-valinol.

            2. Sinteza unor cetone utilizabile ca substrat pentru reduceri enantioselective.

            3. . Reactia de reducere martor a cetonelor  cu obtinere de produsi īn varianta racemica

            4.  Reducerea enantioselectiva cu hidroaluminat de litiu fixat pe faza solida cu linker optic activ.

            5. Īncercari de scindare a unui amestec racemic pe faza solida cu linker optic activ.

1. Obtinerea unei faze solide continānd ca linker L-valinol

            1.1 Sinteza fazei solide a fost realizata prin succesiunea de reactii din Schema 2.

Schema 2

            Procedura implica utilizarea unei rasini comerciale avānd structura unui polimer clorometilat (1) si cuprine doua etape: condensarea cu esterul etilic al L-(+)-valinei care conduce la rasina modificata (2) urmata de reducerea gruparii esterice (cu Li Al H4) pentru a obtine faza solida pe care a fost grefat linkerul optic activ de L-valinol (3).

            1.2 Caracterizarea rasinii clorometilate, 1 este facuta prin spectroscopie IR (una din putinele metode de analiza structurala aplicata īn faza solida). Īnregistrarea caracteristicilor spectrale este necesara pentru monitorizarea  transformarilor realizate conform Schemei 2.

            Spectrele IR  au fost īnregistrate pe un instrument Bruker Equinox- X 55 īn pastila (KBr) si prezinta benzi caracteristice pentru structura de polistiren clorometilat:

            Structura aromatica este reflectata de benzile datorate vibratiilor de īntindere (valori īn cm-1) νCH (3020-3040), vibratii de schelet (1438.9; 1508.9; 1580.2; 1601.8), vibratii de deformare (661.9; 1700-2000) iar restul alifatic prezinta benzi ale vibratiilor de īntindere (2921.8; 2922.4) si de deformare (1465.2).

            1.3 Condensarea L (+)-valinei cu faza solida 1 a fost realizata pornind de la 2g rasina clorometilata 1 (cu un continut de 4,42 mmol Cl (g)) care a fost tratata cu un exces de L-(+)-valina (3 mmoli) īn prezenta de bicarbonat de sodiu anhidru (6 mmoli) īn THF (30ml). Reactia a fost efectuata la 65oC timp de 24 ore, cu agitare, produsul final fiind spalat succesiv cu THF, CH3OH si CH2Cl2 si uscat īn vacuum.

            Spectrul IR prezinta aparitia unor benzi caracteristice care confirma structura produsului 2 :          1734.08 cm-1C=O); 3300 cm-1NH);

            1.4 Reducerea linkerului la structura deL-valinol, 3  a fost realizata prin tratarea rasinii 2 (0,5g, circa 0,45 mmol grupare de aminoester) cu un exces de LiAlH4 (50mg, 1,35 mmoli) īn THF anhidru (30ml). Reactia a avut loc la temperatura camerei timp de 48 ore, sub atmosfera de argon. La sfārsit faza solida a fost filtrata, spalata succesiv cu THF, HCl dil, H2O, CH3OH si CH2Cl2 si apoi uscata īn vacuum.

            Spectrul IR arata o transformare completa (disparitia practic completa a benzii νC=O de la 1734 cm-1 si aparitia unei benzi largi centrata la 3344 cm-1C-OH asociat). Pe aceasta baza se poate evalua un randament de cca. 95-98% pentru reactia de reducere efectuata.

  1. Sinteza unor cetone utilizabile ca substrat pentru reduceri enantioselective

            2.1 Alegerea substraturilor cetonice

            Cetonele alese pentru a fi supuse unei reduceri enantioselective au fost 2-hidroxiacetofenona 4 si benzoina 5.

Alegerea s-a oprit asupra acestor structuri avānd īn vedere urmatoarele criterii:

-Ambele cetone sunt nesimetrice (prochirale īn raport cu reactia de reducere); compusul 5 posedānd apriori un centru de chiralitate poate furniza informatii interesante referitor la diastereoselectivitatea rezultata din interactia acestuia cu centrul de chiralitate din L-valinol.

- Ambele cetone poseda o grupare OH capabila sa reactioneze cu legatura Al-H din reactivul de reducere aflat īn faza solida (vezi mai departe). Īn acest fel, molecula de cetona este legata chimic de reactivul de reducere, marind constrāngerea sterica (si, eventual, enantioselectivitatea).        

2.2. Sinteza si caracterizarea 2-hidroxiacetofenonei, 4, a fost realizata prin succesiunea de reactii indicate īn Schema 3 constānd īn acetilarea fenolului urmata de o transpozitie Fries si separarea izomerului  orto.

2.2.1. Acetatul de fenil, 6 a fost obtinut din 11,75g (0,125 moli) fenol īn 80 mL solutie 10% de hidroxid de sodiu la care s-au adaugat 80g gheata si apoi 16,25g (0,16 moli) anhidrida acetica , agitānd viguros timp de 30 minute.

  

Schema 3

            Dupa separarea produsului prin extractie cu cu CCl4, spalare, uscare si distilare s-a obtinut un produs cu p.f. 194oC (randament 78%).

            2.2.2. 2-Hidroxiacetofenona, 4, a fost obtinuta prin īncalzirea acetatului de fenil cu AlCl3 (raport molar 1:1) la 165oC timp de 2 ore.  Produsul  este supus unei antrenari cu vapori (30 minute) iar din antrenat este extrasa 2-hidroxiacetofenona cu CH2Cl2; dupa uscare, īndepartarea solventului si distilare a fost obtinuta 2-hidroxiacetofenona 9p.f.93oC/13mmHg) cu un randament de 35%>

            Spectrul 1H-RMN (īnregistrat pe un instrument Bruker Avance 400MHz īn CDCl3; valorile d, ppm, cu TMS ca standard intern) : 2.59, s, 3H (COCH3); 6.95, dd (J=8.0; 1.2Hz), 1H, (H3); 7.44, td, (J=8.0; 1.2 Hz); 1H (H4); 6.87, td, (J=8.0; 1.2 Hz), 1H, (H5); 7.70, dd, (J=8.0; 1.2 Hz), 1H, (H6); 12.27, s, 1H, (OH).

            Spectrul 13C-RMN: 26.0 (CH3); 204.5 (CO); 155.9 (C1); 162.2 (C2); 119.5 (C3); 130.6 (C4); 118.8 (C5); 155.9 (C6).

            Spectrul IR  (cm-1): 3012, 3047 (nCHarom); 750 (dCharom); 1446, 1486, 1581, 1614 (nC-Carom); 2785 (nCH3); 1637 (nC=O); 1246 (nC-O); 3250 (nOH asoc intramolec).

            2.3. Sinteza si caracterizarea benzoinei , 5.

            Benzoina a fost obtinuta prin  "condensarea benzoinica" a benzaldehidei  catalizata de KCN. Din 10,6g (0,1moli) benzaldehida  si 2g KCN , prin īncalzire, 30 minute īn EtOH s-a obtinut benzoina cu un randament de 85%.  Dupa recristalizare s-a obtinut un produs pur cu p.t. 137oC.

            Asa cum se va arata mai departe (5.2) benzoina a dat o curioasa reactie de oxidare!! la benzil īn prezenta de LiAlH4 astfel īncāt nu a putut fi folosita pentru reducerea enantioselectiva īn sistemul īn faza solida.

3. Reactia de reducere martor a cetonelor  cu obtinere de produsi īn varianta racemica

            Pentru a stabili caracteristicile fizice (spectre RMN, SM, conditii de separare īn sistem GC-SM) ale produsilor asteptati la reducerea cu LiAlH4 a cetonelor 4 si 5  au fost efectuate reactii de reducere cu LiAlH4 īn sistem obsnuit  (fara faza solida) cu formarea alcoolilor racemici. Datele spectrale obtinute sunt importante pentru identificarea ulterioara a produsilor de reducere enantioselectiva.

            3.1. Reducerea 2-hidroxiacetofenonei cu LiAlH4 a fost efectuata īn THF sub atmosfera de argon la 0oC, utilizānd un exces de LiAlH4 (raport molar 1:1) si un timp de reactie de 15 ore. Descompunerea produsului a fost efectuata cu o solutie 1M de NaOH urmata de acidulare atenta (HCl), extractie cu Et2O si evaporarea solventului. Produsul de reactie, 1-(2-hidroxifenil)etanol, 7, prezinta urmatoarele caracteristici spectrale:




            1H-RMN: 1.54, d (J=6.4Hz), 3H, (CH3); 5.02, q (J=6.4Hz), 1H, (CH); 4.18, s, 1H (OH alcool); 6.82, d, (J=7.6 Hz), 1H, (H3); 7.13, t (J=7.6 Hz), 1H (H4); 6.81, t (J=7.6 Hz), 1H, (H5); 6.99, d (J=7.6 Hz), 1H (H6); 8.44, s, 1H, (OH fenol).

            13C-RMN: 25.4 (CH3); 63.7 (CH); 128.5 (C1); 155.2 (C2); 115.3 (C3); 129.4 (C4); 119.9 (C5); 129.0 (C6).

            SM: 138 (10.5) C8H10O2]+·; 120 (100) C8H8O]+·; 91 (89) C7H7+; 65 (15.2) C5H5+; 39 (13.0) C3H3+.

            3.2. Reactia benzoinei ccu LiAlH4

            Reactia benzoinei cu LiAlH4 a condus la produsi cu totul neasteptati- benzil si chiar acid benzoic . Acestia sugereaza , formal, ca īn locul reducerii normal asteptate a avut loc o oxidare ( de fapt dehidrogenare). In aceste conditii benzoina a trebuit sa fie eliminata dintre candidatii pentru reducerea enantioselectiva. Rrocesul observat merita totusi atentie fiind o reactie neobisnuita , favorizata de formarea unui complex la atomul de aluminiu. Mecanismul acestei reactii  noi, urmeaza sa fie studiat separat si iese din cadrul obiectivelor prezentului proiect.

4. Reducerea enantioselectiva cu reactiv de hidroaluminat de litiu

fixat pe faza solida cu linker optic activ

Reactiile care au loc sunt prezentate īn Schema 4. Acestea constau īn urmatoarele etape succesive:

4.1. - Fixarea hidroaluminatului de litiu pe faza solida cu linker L-valinol a cei obtinere a fost descrisa la punctul 3. Aceasta s-a realizat prin tratarea rasinii avānd ca linker L-valinol (3) (0,3g) cu LiAlH4 (3,27 mg, 0,8mmoli) la 0oC, īn THF (10mL). Sistemul a fost lasat sub agitare si atmosfera de argon timp de 2 ore, la 0oC.

4.2. - Efectuarea reducerii enantuioselective a 2-hidroxiacetofenonei. La complexul rasina- LiAlH4 preparat mai sus s-a adaugat 2-hidroxiacetofenona (117 mg, 0,86 mmoli) si amestecul s-a agitat sub argon pentru īnca 15 ore apoi s-a descompus cu NaOH, 10%, acidulat cu HCl 1M si extras cu Et2O. Dupa uscare si evaporare s-a obtinut produsul brut de reducere.

Schema 4

4.3. - Analiza compozitiei (structurala si enantiomerica ) a produsului de reducere a fost realizata prin īnregistrarea spectrelor 1H-RMN si SM si compararea acestora cu cu datele īnregistrate pe experimentul martor īn varianta racemica (vezi 5.1).

Din spectrul 1H-RMN  rezulta ca a avut loc o reducere la 1-(2-hidroxifenil)etanol (7) cu o conversie de 40%.

Din spectrul GC-SM īnregistrat utilizānd o coloana cromatografica optic activa rezulta formarea celor doi enantiomeri (picuri cromatografice la timpi de retentie diferiti dar avānd fragmentare perfect identica si care, deasemeni, coincide cu fragmentarea observata īn experienta martor, 5.1.). Din datele cromatografice rezulta un exces enantiomeric de 18% dovedind mersul enantioselectiv al reactiei de reducere. Valoarea e.e. este sensibil mai mare decāt īn cazul reducerii acetofenonei īn conditii similare dovedind justetea presupunerii ca prin fixare chimica (cu grupa OH fenolica ) se obtine un control stereochimic mai avansat.

5. Īncercarea de scindare a acidului (±)-mandelic pe faza solida optic activa

            Profitānd de disponibilitatea unei faze solide optic active care contine o grupare bazica  (3) a fost īncercata scindarea pe acest suport a unui amestec racemic de acid (±)-mandelic. In acest scop s-au amestecat o cantitate de rasina 3 corespunzānd unui continut de grupare bazica NH de 1,6 mmoli cu o solutie eterica continānd 3.2 mmoli de acid (±)-mandelic (avānd cāte 1,6 mmoli de din fiecare enantiomer R si S)> Dupa a o agitare de 6 ore rasina a fost filtrata , solutia eterica evaporata si rezidiul analizat polarimetric. Valoarea [a]D20 gasita indica un exces enantiomeric de 5%> Desi foarte redus, acest rezultat arata posibilitarea unei scindaricare poate fi simtitor īmbunatatita daca se introduce un substituent alchil adecvat la atomul de azot pentru a evita structura achirala R1R2NH2+ a cationului rezultat īn prezenta acidului mandelic si obtinerea unui cation de amoniu chiral R1R2R3NH+ mai eficient.



             In concluzie  toate obiectivele si activitatile prevazute īn planul elaborat la contractarea proiectului au fost integral indeplinite.

            Lucrarile efectuate īn anul 2003 s-au concretizat īntr-o comunicare prezentata la o cionferint a internationala6, un proiect de diploma 7, includerea īn obiectivele unei teze de doctorat īn curs de elaborare8 si urmeaza sa faca obiectul unei lucrari īn curs de redactare9.

Bibliografie

1.     R.B.Merrifield, J.Amer.Chem.Soc., 1963, 85, 2149.

2.     R.B.Merrifield, "Life During a Golden Age of Peptide Chemistry: The Concept and Development of Solid Phase Peptide Synthesis", ACS, Washington, 1993.

3.     J.N.Abelson, "Combinatorial Chemistry", Academic Press, San Diego, 1996.

4.     A.L.Marzinzik, E.R.Filder, Molecules, 1997, 2, 17.

5.     G.Jung, "Combinatorial Chemistry: Synthesis, Analysis, Screening " Wiley-VCH, Weinheim, 1999.

6.     C.Ott, D.Ciuculescu, F.Tutunea, S.I.Rosca, 13th Romanian International Conference on Chemistry and Chemical Engineering", Bucharest, 2003.

7.     Florentina Tutunea, Proiect de diploma, UPB, 2003.

8.     Eliza Ciuculescu, Teza de doctorat, ( īn curs de elaborare).

9.     C.Ott, S.Rosca, R.Stan, S.I.Rosca, Rev.Chimie (Bucuresti)  (īn curs de publicare).

Faza unica pentru 2004: Dependenta enantioselectivitatii de natura radicalului alchil la reducerea 2-hidroxiaril-alchil- cetonelor

            Obiectivul general al lucrarii

            Proiectul de fata are drept obiectiv general elaborarea unei metode originale de sinteza enantioselectiva a alcoolilor 2-hidroxibenzilici optic activi, 1, prin reducerea stereoselectiva, īn faza solida, a 2-hidroxiaril-alchil-cetonelor corespunzatoare, 2 (Schema 1).

Schema 1

            In principiu aceasta reactie poate fi realizata cu ajutorul unui reactiv de reducere optic activ obtinut prin modificarea hidroaluminatului de litiu la complexarea cu un aminoalcool care contine un stereocentru (atom de carbon asimetric) cu configuratia controlata. Astfel de alcooli pot fi obtinuti convenabil prin reducerea unor aminoacizi naturali. Utilizarea complexului LiAlH4-aminoalcool pentru reducerea enantioselectiva a unor aril- alchil-cetone (de tipul acetofenonei) a condus la enantioselectivitati cu totul modeste (de regula , valori e.e. <5%) foarte probabil ca urmare a interactiunii slabe, exclusiv prin forte fizice īntre substrat si reactivul de reducere chiral. Ideea originala a prezentului proiect consta īn introducerea īn substratul prochiral (aril-alchil-cetona) a unei grupari acide, OH, īntr-o pozitie convenabila, astfel īncāt sa formeze o covalenta cu atomul de aluminiu si sa reduca entropia ansamblului reactiv cu consecinte favorabile pentru enantioselectivitate.

Rezultatele fazei anterioare

 In faza din anul 2003 a proiectului s-a demonstrat posibilitatea realizarii ideei enuntate mai sus prin aplicarea metodologiei de lucru prezentate īn Schema 2.

Asa cum rezulta din aceasta schema a fost realizata sinteza unui reactiv de reducere optic activ  īn faza solida, prin complexarea LiAlH4 cu un aminoalcool optic activ (L-valinol) fixat īn prealabil pe un support solid (rasina Merrifield). Complexul  reductiv astfel generat a fost tratat cu cetona prochirala (2-hidroxiacetofenona, Rŗ CH3) care s-a fixat prin gruparea acida, OH pe atomul de aluminiu realizāndu-se un alt complex avānd doua conformatii diastereomere īn echilibru, fiecare dintre acestea conducānd la un atac stereoselectiv al ionului de hidrura la grupa carbonil. Rezultatul final īl constituie o reducere enantioselectiva cu un exces enantiomeric de 10-15% superior celui obtinut pentru acetofenone nesubstituite si - ca atare- demostrānd justetea ideei originale din proiect.


Schema 2

STRATEGIA DE LUCRU PENTRU ETAPA CURENTA

Modelarea echilibrelor stereochimice implicate in sinteza enantioselectiva

 Dupa cum rezulta din Schema 2 stereoselectivitatea procesului de reducere studiat depinde de o succesiune de  3 echilibre stereochimice (configurationale si conformationale):

Primul dintre acestea se refera la configuratia cis-trans a substituentilor Pri si benzil (de la atomul de azot), cel de al doilea la configuratia relativa a atomilor de azot si aluminiu (cis-trans pentru substituentii benzil de la azot si 2-arilfenoxi de la aluminiu. Aceste doua echilibre le numim configurationale dar pentru ca inversia de la atomul de azot iimplica o energie de activare relativ redusa putem considera un control strict termodinamic si admiterea unor echilibre rapide este pe deplin justificata. Cel de al treilea echilibru este strict conformational vizānd rotatia planului grupei acil īn jurul legaturii Caril- Cacil.


                                               Schema 3

Pentru a diminua volumul lucrarilor experimentale am decis o analiza prelabila a primelor doua echilibre conformationale de mai sus, efectuānd modelari si calcule energetice prin metode teoretice. A fost utilizat un program Hyperchem Professional Release 7.03 Windows care permite optimizarea geometriilor pentru izomerii īn echilibru si calculul energiilor corespunzatoare. Din diferenta de energie au fost deduse populatiile fiecarui izomer.

Pentru echilibrul conformational cis-trans al atomilor de carbon asimetric si azot rezultatele modelarii sunt sumarizate in Schema 3.

Din datele expuse rezulta o diferenta de entalpie de 6,5 kcal.mol-1 ceea ce conduce la un exces masiv (peste 99,9%) a stereoizomerului trans. Chiar cu imperfectiunile inerente ale metodei rezultatul este concludent : substituentii de la carbonul asimetric si de la atomul de azot induc o privilegiere masiva a uneia din configuratii ceea ce face practic inutil un studiu al īnlocuirii substituentului benzil cu un altul avānd dimensiuni sterice mai mari.

Pentru echilibrul configurational al atomilor de azot si aluminiu rezultatele modelarii sunt prezentate īn Schema 4.

Conform datelor din Schema 4 si pentru acest echilibru configurational natura substituentilor determina o preponderenta practic totala a unuia dintre izomeri astfel īncāt nu se impune un studiu experimental al unei posibile variatii.


Schema 4

Obiectivele experimentale ale fazei curente

 Singurul parametru stereochimic important care pare sa ramāna a stabili gradul de enantioselectivitate al procesului este echilibrul conformational dat de rotatia īn jurul legaturii Caril-Cacil din aril-alchil-cetona. In consecinta planul de lucru experimental a cuprins punerea īn evidenta a acestui aspect prin studiul experimental al enantioselectivitatii comparative obtinute cu cetone avānd ca substituenti alchil grupe metil si respectiv izopropil. Includerea unui substituent tert-butil a fost evitata ca urmare a dificultatilor de sinteza implicate de aceasta structura. Mentionam si faptul ca studiul a fost īntreprins pe compusi avānd substituentul benzil la atomul de azot. Acesta mimeaza perfect strctura rasinii (restul provenit din catena de polistiren) concluziile fiind deci aplicabile pentru lucrul īn faza solida. In plus, efectuarea reactiilor pe modelul adoptat permite o mai completa analiza structurala.

In consecinta obiectivele prevazute īn planul de activitate pe anul 2004 au fost urmatoarele :

1.       Sinteza reactivului de reducere cu structura de derivat N-alchilat al L-valinolului ;

2.       Sinteza 2-hidroxifenil-alchilcetonelor ;

3.       Efectuarea reactiilor de reducere a cetonelor de la punctual 2 cu reactivul de reducere optic activ de la punctul 1.

REALIZAREA OBIECTIVELOR ASUMATE

1.       Sinteza reactivului de reducere cu structura de derivat N-alchilat al L-valinolului

1.1. Reactia esterului etilic al L-valinei cu clorura de benzil a fost realizata conform Schemei 5, prin īncazirea la 65o, timp de 24 ore a unui amestec format din clorura de benzil (695mg, 5.5 mmoli) cu clohidratul eterului etilic al L(+)-valinei (1g, 5,5 mmoli) si hidrogenocarbonat de sodiu anhidru (0,93g, 11mmoli) īn 55mL DMF. Dupa filtrarea produsului de reactie, īndepartarea prin distilare la presiune redusa a excesului de DMF, turnare īn apa, extractie cu clorura de metilen uscare si īndepartarea soleventului, s-a obtinut cu randament de 87% N-benzil derivatul etilesterului L(+)-valinei.


Schema 5

1H-RMN

 
       1.2. Caracterizarea structurala (RMN, IR) a intermediarului 1.1  este prezentata īn Schema 6.


IR       nC=O = 1712 cm-1

Schema 6

            1.3. Reducerea compusului 1.1 cu LiAlH4 a fost realizata conform Schemei 5 utilizānd 1.06 g (3,12mmoli) compus 1.1 si 0,5g (13.1 mmoli) LiAlH4īn 20mL eter anhidru si 20mL THF. Dupa un timp de reactie de 4 ore prelucrarea standard (descompunere cu solutie 15% NaOH) extractie solidului cu THF-Et2O, spalare, uscare si evaporarea solventului a condus la N-benzil valinol cu un randament de 55%.

1.4.     

1H-RMN

 
Caracterizarea structurala (RMN, IR)  a intermediarului 1.3 este prezentata sintetic īn  Schema 7.


IR                                                        nOH = 3200-3400 cm-1

Schema 7

            1.5. Prepararea reactivului de reducere optic activ a fost realizata prin amestecarea la 0oC, sub argon, a 85mg (0,44mmoli) N-benzilvalinol cu 28mg (0,44mmoli) LiAlH4 īn 8,5 mL THF si agitarea amestecului timp de 1 ora la 0oC si īnca 2 ore la temperatura camerei. Acest reactiv a fost apoi imediat utilizat pentru reducerile enantioselective asa cum se va arata mai departe.

2.       Sinteza 2-hidroxifenil-alchil-cetonelor

            2.1. Sinteza clorurii de izobutiril a fost realizata prin īncalzirea la reflux a unui amestec format din 14g (0,16 moli) acid izobutiric si 23,6g (0,2moli) clorura de tionil timp de 30 minute. Clorura de izobutiril a fost obtinuta cu un randament de 70% (fractiunea cu p.f. 90-93oC).

            2.2. Sinteza acetatului si izobutiratului de fenil

            Acetatul de fenil a fost obtinut prin acetilarea fenolului cu anhidrida acetica. Din 23,5 (0,25 moli) fenol dizolvat īn 160mL solutie NaOH 10% si 175 gheata si 32,5g (0,31 moli) anhidrida acetica, s-a obtīnut, dupa o agitare viguroasa timp de 5 minute urmata de extractie cu tetraclorura de carbon, spalare, uscare si evaporarea solventului urmata de distilare, un produs cu p.f. 194-197oC si randament 78%.

            Izobutiratul de fenil a fost obtinut prin īncalzirea  blānda a unui amestec format din 9,4g (0,1moli) fenol, 11,1g (0,1moli) clorura de izobutiril. Dupa prelucrarea standard si distilare s-a obtinut izobutiratul de fenil (p.f. 80oC, randament 70%).

            2.3. Sinteza 2-hidroxiacetofenonei si 2-hidroxifenil-izopropilcetonei a fost realizata prin transpozitie Fries a esterilor fenolici corespunzatori.

            2-Hidroxiacetofenona a fost obtinuta prin tratarea acetatului de fenil (7,71g, 0,051moli) cu 8,5g (0,064 moli) clorura de aluminiu anhidra si īncalzirea amestecului, treptat (30minute) pāna la 110-120oC cānd īncepe degajarea de acid clorhidric. Temperatura este apoi ridicata pāna la 160-165oC si mentinuta timp de 3 ore. Prelucrarea implica descompunerea cu ghiata a clorurii de aluminiu īn exces, separarea produsului uleios si antrenarea cu vapori pentru a separa izomerul 2-hidroxiacetofenona. Dupa extractie cu clorura de metilen, uscare si distilare s-a obtinut un produs cu p.f. 130oC, cu randament de 32%.

             2-Hidroxifenil-izopropil-cetona a fost obtinuta printr-o procedura similara celei de mai sus pornind de la 13,5g (0,08moli) izobutirat de fenil, 12,5g (0,09moli) clorura de aluminiu si 14mL sulfura de carbon. Amestecul este īncalzit blānd , pe baie de apa a poi sulfura de carbon este īndepartata prin distilare si finalmente amestecul de reactie se īncalzeste la 140-150oC timp de 3 ore. Dupa descompunerea clorurii de aluminiu, solutia este alcalinizata pentru a īndeparta prin extractie componentele nefenolice iar din solutia alcalina se obtine prin acidulare, un compus uleios care dupa uscare se supune distilarii, obtināndu-se 2-hidroxifenilizopropil-cetona cu un randament de 33%.


            2.4. Caracterizarea structurala (RMN si IR) a compusilor obtinuti la punctul 2.3.  este prezentata īn Schema 8. Aceste date confirma perfect structura si puritatea substraturilor obtinute.

Schema 8

3. Efectuarea reactiilor de reducere a cetonelor de la punctul 2 cu

reactivul de reducere de la punctul 1

             Principiul de realizare a reducerilor enantioselective a cetonelor de la punctul 2 cu reactivul de reducere optic activ descries la punctul 1.5 de mai sus este ilustrat īn Schema 9  care explica excesul enantiomeric si configuratia S.


Schema 9

3.1. Reducerea 2-hidroxiacetofenonei cu reactivul 1.5. este realizata conform urmatoarei proceduri: la reactivul optic activ preparat dupa cum s-a aratat la punctul 1.5 se adauga 60mg (0,44mmoli) 2-hidroxiacetofenona dizolvata īn 5mL THF. Amestecul este agitat 15 ore la 0oC, sub argon si apoi este realizata descompunerea complexului cu 5mL solutie NaOH 1M. Dupa neutralizare cu acid clorhidric se extrage cu eter etilic apoi se usuca pe sulfat de magneziu anh. Si finalmente solventul este evaporat sub presiune redusa.

            3.2. Determinarea excesului enantiomeric īn reactia 3.1.  a fost efectuata prin metode GC-MS utilizānd o coloana cromatografica chirala. Cromatograma indica picuri cromatografice la timpi de retentie diferiti dar avānd fragmentare identica si care corespunde cu fragmentarea observata īn experienta martor. Din datele cromatograficerezulta un exces enantiomeric de 15%, foarte apropiat de cel observat īn cazul reducerii īn faza solida  (18%, Raport de cercetare pe anul 2003)

            Structura produsului de reactie este confirmata prin comparatia datelor spectrale (RMN, SM) cu cele īnregistrate pentru compusul martor obtinut prin reducerea banala, īn varianta racemica. Structura produsului de reactie este confirmata prin comparatia datelor spectrale (RMN, SM) cu cele īnregistrate pentru compusul martor obtinut prin reducerea banala, īn varianta racemica.

3.3. Reducerea 2-hidroxifenil-izopropil-cetonei cu reactivul 1.5.

Procedura de lucru este identica cu cea aplicata īn cazul 2-hidroxiacetofenonei, descrisa la punctul 3.1. de mai sus, utilizānd o cantitate echimoleculara de 2-hidroxifenil-izopropil-cetona si reactiv optic activ 1.5.

3.4. Determinarea  excesului enantiomeric īn reactia 3.3. a fost realizata prin procedura descrisa la punctul 3.2.. Din datele cromatografice rezulta o valoare e.e.= 40%.

CONCLUZII

1.       Planul de activitate asumat prin prezentul proiect  a fost īndeplinit integral.

2.       Modelarea teoretica a echilibrelor configurationale a permis reducerea sarcinilor experimentale evitānd variatia substituentilor la atomul de azot.

3.       Este pusa  clar īn evidenta influenta substituentului din grupa acil asupra echilibrului conformational care determina stereoselectivitatea.

4.       Coroborarea ideilor de introducere a grupei OH din pozitia orto a nucleului aromatic (care permite fixarea prin covalenta a substratului de reactivul optic activ) cu cresterea cerintelor sterice ale substituentului din gruparea acil (care infleuenteaza echilibrul conformational determinant de enantioselectivitate) a permis o crestere gradata a enantioselectivitatii de la 2% la 40%.

5.       Rezultatele obtinute prezinta interes si sub aspectul general privind proiectarea unei reactii si a unui sistem stereochimic pentru care se poate prevedea enantioselectivitatea prin metode teoretice.












Document Info


Accesari: 3805
Apreciat:

Comenteaza documentul:

Nu esti inregistrat
Trebuie sa fii utilizator inregistrat pentru a putea comenta


Creaza cont nou

A fost util?

Daca documentul a fost util si crezi ca merita
sa adaugi un link catre el la tine in site

Copiaza codul
in pagina web a site-ului tau.




Coduri - Postale, caen, cor

Politica de confidentialitate

Copyright © Contact (SCRIGROUP Int. 2019 )