ANOMALII HETEROZOMALE SI AUTOZOMALE
Cromozomii constituie suportul material al ereditatii. La nivel molecular suportul materialal ereditatii umane fin reprezentat de acidul dezixoribonucleic (ADN). El detine informatia ereditara, o exprima sub forma caracterelor noastre morfologice, functionale sau biochimice si o conserva in succesiunea generatiilor de celule si oraganisme.ADN se gaseste in nucleul celulelor sun forma de cromatina si cromozomi. Cromozomii sunt structuri nucleare alcatuite din ADN si proteine care contin un ansamblu liniar de gene. Genele sunt unitati de structura si functie ale materialului genetic, localizate in cromozomi.
Cunoaterea infatisarii cromozomilor a suscitat interesul pentru cunoaterera cariotpului uman.
Cariotipul uman normal este format din 46 de cromozomi, din care 22 perechi de autozomi si o pereche de cromozomi ai sexului numiti heterozomi, notati XX la femeie si XY la barbati.
In conformitate cu sistemul
lui uman, cerceterile de citogenetica umana au luat un mare avans, reusind sa stabileasca nu numai aspectele normale ale cariotipului ci o serie de abe-
ratii cromozomale in cazul unor maladii ereditare, ale tumorilor maligne
etc. Identificarea cromozomilor este posibila ca
urmare a aplicar 23223r1721x ii tehnicii de bandare. Fiecare cromozom prezinta o succesiune
specifica de benzi date de prezenta eurocromatinei sau heterocromatinei, ca si
de compozitia chimica de baze ale
zomi si in cariotipul uman nu se schimba, fiind la fel in orice tip de celula, tesut. Benzile cromozomilor au o mare importanta in identificarea unor modificari morfologice si structurale.
Cariotipul uman
Organismul uman are 23 perechi de cromozomi: 22autozomi si doi cromozomi sexuali. Fiecare celula din organism poseda deci 46 de cromozomi cu exceptia celulelor sexuale (ovul, spermatozoid) care au jumatate din setul cromozomial. La unirea dintre spermatozoid si ovul va rezulta o celula cu n set complet cromozomial. Orice modificare numerica la nivelul autozomilor umani are consecinte grave, deoarece acestia au dimensiuni mari si deci va fi afectat un numar mare de gene. Cele mai cunoscute aberatii cromozomiale ale autozomilor sunt: monosomiile (lipsa unui cromozom) care antreneaza moartea timpurie a embrionului, celemai frecvente fiind trisomiile (prezenta unui cromozom suplimentar) si restructurarile cromozomiale de tipul deletilor si translocatiilor. Dintre aberatiile autozomale de tipul trisomiilor cea mai mare parte nu sunt compatibile cu supravietuirea embrinului, iar dintre cele viabile cele mai frecvente sunt trisomiile 13, 18 si 21, cea mai frecventa fiind ultima.
Sindromul Down este o boala genetice cromozomiala. In la 95% din cazuri, sindromul Down se przinta ca trisomia 21. In 5% din cazuri cauza genetica a bolii este o translocatie sau mozaicism. Trisomia este intalnita in patologia umana cu o frecventa cuprinsa intre 1/600-1/700 de nou nascuti. Sindromul Down sau cum a fost denumit initial, idiotia mongoloida sau mongolismul, a fost descris de catre Lagdon Down in anul 1866. termenul de "mongolism" a fost ulterior abandonat, din cauza conotatiilor sale rasiale, si inlocuit cu cel de sindrom Down. Originea cromozomiala a afectiunii a fost banuita inca din anul 1932, de catre Waardenburg, dar au trecut 27 de ani pana cand Lejeune a demonstrat ca sindromul se datoreste prezentei unui cromozom suplimentar in grupa G. Cauza aparitiei anomalilor numerice cromozomiale este nondisjunctia cromozomilor perechi in timpul diviziunii celulare.
Incidenta sindromului Down depinde de varsta materna: ea este de 0,43% atunci cand varsta materna este sub 20 de ani, 0,625% intre 20 si 25 de ani, 0,83% intre 25-30 de ani, 1,14% intre 30 si 35 de ani, 3,45 %intre 35si 40 de ani, 10,0% intre 40 si 45 de ani si 21,7% peste 45 de ani. Semnificatia acestei relatii nu este inca clara, dar se pare ca este vorba despre o scadere a eficientei meiozei odata cu cresterea varstei ovocitului.
Fenotipul . Craniul este mic si rotund, fata este rotunda, profilul facial este plat datorita hiperplaziei oaselor proprii ale nasului, iar fruntea este bombata. Strabismul convergent, blefaritele si nistagmusul sunt simptome relativ frecvente. Gura, mica este de obocei deschisa, buzele sunt groase, uscate si fisurate. Limba, mare este adesea vizibila. Gatul este scurt si gros. Toracele in palnie si cifoza dorso-lombara sunt obsevate in unele cazuri. Mainile sunt scurte si late, hipotonia musculara este evidenta mai ales in copilarie. Anomaliile cardiovasculare si cele digestive sunt serioase si frecvente. Exista si unele modificari metabolice.
MALFORMATIILE CONGENITALE
Malformatiile congenitale reprezinta defecte morfologice ale nou-nascutului produse de modificari cromozomiale determinate genetic sau de factorii de mediu si sunt carcterizate prin alterarea morfologiei si functiei unui organ sau a corpului in intregime, intalnite la nastere sau dupa nastere. Cu studiul lor se ocupa teratologia generala si speciala care s-a diferentiat ca ramura a anatomiei dezvoltarii.
Malformatiile congenitale au caracter universal. Ele se intalnesc la toate organismele pluricelulare atat in lumea animala, cat si in cea vegetala, asupra carora actioneaza factorii teratogeni.
La om, multa vreme, malformatiile congenitale au fost considerate drept minuni ale naturii sau greseli ale femeii in cursul gestatiei.
In mod curent este folosita in acest cadru si notiunea de anomalie congenitala care reprezinta o abatere de la dezvoltarerea embrionara normala, care nu afecteaza semnificativ functia unui organ. Ea se refera, de regula, la defecte de un grad mai redus decat malformatia. Mutatiile genice sunt considerate si ele anomalii produse in molecula de ADN, cu urmari in dezvoltare sau indiferente. In prezent, in cadrul Organizatiei Mondiale a Sanatii, se contureaza tendinta depistarii lor precoce pe plan international si crearea unor banci de date si supavegherea malformatiilor congenitale.
CLASIFICAREA MALFORMATIILOR CONGENITALE
In teratologia generala, una din clasificari tine seama indeosebi de mecanismul general de producere al malformatiilor, raportate la dezvoltarea embrionara normala.
Sindromul Klinefelter
Anomaliile numerice (aneuploidiile) ale cromozomilor de sex - X si Y - au o mare incidentă: între 1 la 500 si 1 la 1.000 de nasteri. Cele mai comune aberatii la nou-născuti sunt: 47, XXY (Sindromul Klinefelter) 47, XXX - (asa-zisele superfemele), 47, XYY si 45, X (Sindromul Turner). Majoritatea sindroamelor prezinta anomalii fizice izbitoare.Defectele sunt adesea letale în decursul primilor ani de viata. Cum poate fi explicat procentul mic de anomalii cromozomia-
le în produsii avortati? Prin faptul că cromozomul X suplimen-
tar este, în mod
obisnuit, inactiv, iar cromozomul Y - purtătorul unui număr redus de gene.
Sindromul a fost mentionat prima oara de endocrinologul american Harry F. Klinefelter în 1942.
Sindromul Klinefelter prima dată a fost descris acum sase decenii, are o incidentă de 1 la 800 de nasteri masculine.Este o maladie întalnita la barbati si se caracterizeaza din punct de vedere clinic, prin modificari morfologice, de dezvoltare sexuala si psihica. Barbatii afectati reprezintă 10-20% din pacientii care apelează la serviciile clinicilor de infertilitate.
Boala genetica apare când un barbat mosteneste un cromozom sexual X în plus si care se interfereaza cu caracteristicile masculine.
Simptomatologie :Valorile taliei se situeaza de regula deasupra mediei normale datorita dezvoltarii disproportionate a membrelor inferioare în raport cu trunchiul, însa înaltimea nu poate constitui un semn de diagnostic deoarece aceasta poate varia.Sindromul este caracterizat prin marirea sânilor (gine-
comastie), pilozitate faciala si corporala saraca, penis mic si uneori impotentă, sterilitate, sclerohialinoza tubilor semininiferi cu hiperplazie-hipertrofie nefunctionala a celulelor interstitiale. Aspectul fizic este frecvent genoid.Se poate asocia cu o stare de deficit mintal, un copil care sufera de acesta invata mai târziu sa scrie si sa citeasca decât altii. Exista forme clinice cu manifestari fruste sau accentuate de hipogonadism, grade variate de deficit mintal, pâna la oligofrenie ;asocierea cu mongolismul.Leziunile gonadale se accentueaza post-pubertal.Malformatiile somatice sunt absente atât barbatii cât si femeile au 23 de perechi de cromozomi din care o pereche vor fi sexuali astfel ca femeia va fi XX iar barbatul XY. Un barbat ce sufera de acest sindrom va fi XXY.O parte relativ mica sunt handicapatii mental.80% au cariotip 47 XXY.Restul au diverse mozaicuri :46, XY/47, XXY ;46, XX/47, XXY ;45, X/46, XY/47, XXY ;46, XX/46, XY/47, XXY.Acelasi complex a fost intâlnit si la bolnavii 48, XXXY.Au suplimentar malformatii scheletice moderate si o înapoiere mentala relativ importanta, în unele cazuri mai mult de un cromozom este mostenit. Cauza acestui sindrom nu se stie desi are loc mai des la baietii nascuti din mame mai în vârsta.
În cele mai multe din cazuri un baiat ce sufera de acest sindrom are probleme doar când ajunge la pubertate. Pentru acest sindrom nu este tratament însa consecintele se pot atenua prin diferite tratamente hormonale.
Sindrom 46, XX, varianta citogenetica si clinica foarte rara (1/10000 de nou nascuti baieti) a sindromului Klinefelter.
Exista o singura linie cromozomiala XX.Cercetarile de imunologie au demonstrat ca acesti barbati au antigenul XY.
Sindrom 48, XXXY, varianta citogenetica si clinica rara (4/10000 de nou-nascuti) a sindromului Klinefelter.Anomalia poate fi rezultatul fecundarii unui ovul XX de catre un spermatozoid YY;al unei non-disjunctii si în ovogeneza si în spermiogeneza;al fecundarii unui ovul X de catre un spermatozoid XXY;al unei nondisjunctii mitotice a ambilor cromozomi de sex.La Drosophila s-a descris o anomalie cromozomiala similara.Barbatii cu acest cariotip prezinta, intr-o frecventa mai mare, malformatii facultative ale sindromului Klinefelter tipic :deformatie craniana, strabism, cataracta, prognatism, sinostoza radiocubitala.Leziunile testiculare nu se deosebesc de cele ale sindromului 47 XXY.Inapoierea mentala este importanta.In institutiile de delicventi înapoiati mintal frecventa babatilor 48, XXXY este de 50-100 de ori mai mare decât în populatia generala.
Majoritatea barbatilor nascuti cu sindromul Klinefelter trec prin viata fara sa fie diagnosticati.Diagnosticarea, se face de obicei la maturitate.Ginecomastia si infertilitatea sunt 2 din cele mai comune simptome care duc la stabilirea diagnosticu-
lui. Celelalte simptome sunt oboseala slabiciunea, disfunctii erectile, osteoporoza si probleme de comportament.
Tratament:Se administraza testosteron, ca în unele forme de hipoorhitie.Ginecomastia si defectele genitale se pot trata chirurgical.Este necesara asistenta psihologica. În cazurile cu tulburari mintale, tratament psihiatric. Când acesti baieti ating varsta de 10-12 ani, este bine sa se masoare nivelul hormonilor din sânge periodic, pentru a vedea daca este normal.Daca nivelul testosteronului este scazut si prezinta modificari care de obicei apar la pubertate este recomandat tratamentul cu hormoni.Cea mai comuna forma de tratament implica adminis-
trarea depotestosteronului, o forma sintetica a testosteronului, injectabil, o data pe luna. Pe masura ce baietii înainteaza în vârsta doza trebuie marita. În urma tratamentului ar trebui sa rezulte dezvoltari psihice si sexuale, inclusiv cresterea parului pubian, cresterea penisului, ingrosarea vocii si cresterea rezis-tentei muschilor.
Sindromul Turner
Sindromul Turner este o aneuploidie, caracterizata prin absenta sau printr-un defect al unui cromozom X. Incidenta este de 2,5/10.000 de nasteri; incidenta in totalul sarcinilor este considerabil mai mare, dar exista o rata foarte mare de pierdere a produsilor de conceptie 45X0. Aproximativ 2% din toti zigotii umani sunt 45X0, dar mai putin de 1% din aceste sarcini ajung la termen; fetii cu mozaicism genetic supravietuiesc mai frecvent. Hygroma chistica este aspectul ecografic prenatal caracteristic, corespunzator unei mase chistice septate in regiunea nucala fetala; aceasta apare, cel mai probabil, din cauza dezvoltarii anormale a limfaticelor mari fetale. Alte semne ecografice majore in sindromul Turner sunt: defecte ale inimii stangi, malformatii renale si scheletale, anasarca sau hidrops fetal. Translucenta nucala este, de obicei, crescuta in trimestrul I. b-hCG si PAPP-A sunt crescute in serul matern.
Sindromul Turner cu fenotip feminin, sindrom caracterizat prin malformatii somatice multiple si disgenezie gonadala, conditionat de absenta unui cromozom de sex sau de o anomalie structurala a unuia dintre cei doi cromozomi de sex X.Este relativ rar (0, 3%). Marea majoritate a femeilor cu acest sindrom sunt cromatin-negative si au cariotip 45, X.Urmeaza , in ordinea frecventei, mozaicul 45, X /46, XX.S-au descris numeroase alte mozaicuri si numeroase aberatii structurale (deletii ale bratelor scurte sau ale bratelor lungi ale cromozomului X, cromozom X in forma de inel, izocromozom X etc.).Factorii care conditioneaza non-disjunctia sunt necunoscuti.Varsta parintilor nu pare sa aiba nici un rol.Desi, de obicei, nu se poate face nici o corelatie intre un anumit cariotip si un complex malformativ dat, exista tendinta de a se izola de cel putin doua sindroame.
Sindrom 45, X-se distinde prin hipotrofie staturala, care se accentueaza cu varsta si care devine importanta in jurul pubertatii ;crestrea distantei intermamelonare ;torace larg in forma de scut ;cubitus valgus ;bolta palatina ovaginala ;insertie joasa a pilozitatii occipitale si frontale ;nervi cutanati ;gat palmat (anomalia cea mai caracteristica) ;limfedem congenital ;distrofii osoase (osteoporoza generalizata sau localizata) ;scurtare a celui de al patrulea metacarpian ;condrodistrofia platoului tibial si a condilului intern ;malformatii viscerale :anomalii ale arborelui urinar (rinichi in potcoava) ;malformatii cardiovasculare ;tulburari metabolice (hiperglicemie provocata de tip diabetic) disgenezie gonadala (inlocuirea gonadelor printr-o bandeleta fibroasa) ;amenoree primara ;absenta caracterelor secundare, crestrea FSH.
Sindrom 45, X/46, XX fertile.-se deosebeste de forma precedenta printr-o frecventa mai mica a malformatiilor, daca sunt considerate ca un tot si comparativ cu sindromul 45, X.Cu o singura exceptie importanta, leziunile gonadale sunt uneori mai putin svere sau chiar minime, facand posibila aparitia pubertatii si apoi a menstrelor.De obicei insa, menstrele dispar (5% din femeile cu acest mozaic au menstre).Cu totul exceptional s-au raportat femei 45, X/46, XX fertile.Acelasi mozaic a fost descris insa si printre femeile cu avorturi spontane multiple si chiar printre femei aparent normale(extrem de rar)
Sindrom Turner masculin-sindrom caracterizat prin deficit gonadic seminifer constant, cu o cointeresare interstitiala variabila.Simtomatologie :Se constata cariograme XO si XY, testicule de obicei mici, cu hipoplazie tubulara si aspermie, norma sau chiar macropenis, uneori ginecomastie ;parul pubian este rar si cu insertie feminina ;actvitatea sexuala este deficitara sau absenta ;frecvent :talie sub standard, gat palmat ;variabil ;osteoporoza si anomalii scheletice.
|
