Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně

DOPORUČENÉ POSTUPY PRO PRAKTICKÉ LÉKAŘE

Projekt MZ ČR zpracovaný ČLS JEP za podpory grantu IGA MZ ČR 5390-3

Reg. č. o/017/234

Ikterus - diferenciální diagnostika

Charakteristika předmětu doporučeného postupu

Ikterus, nebo-li zloutenka, je zluté zbarvení tkání, patrné nejlépe na kůzi, sliznicích 555r176f a sklérách, způsobené zvýsenou hladinou bilirubinu v séru. Jeho normální hodnota je do 15 - 17 umol/L Při malém zvýsení (35 - 40 umol/L) nemusí být zluté zbarvení zřetelné (subikterus), zejména při nedostatečném nebo umělém osvětlení. Zloutenka při bilirubinu nad 50 umol/L by vsak pečlivému lékaři uniknout neměla.Výjimečně můze být zluté zbarvení kůze a sliznic (nikoliv sklér) podmíněné jinými látkami nez je bilirubin, např. nadměrná konzumace mrkve, mluvíme pak o pseudoikteru. I přes velký medicínský pokrok je stále diagnostika ikterických stavů jednou z nejobtíznějsích kapitol medicíny. To je hlavní důvod vypracování této směrnice.

Metabolismus zlučových barviv

V organismu zdravého dospělého se denně tvoří asi 300mg bilirubinu, který je konečným produktem hemu a z 80 az 85% pochází z hemoglobinu. Stěpení hemu se odehrává v mikrosomální frakci buněk  kostní dřeně, sleziny a jater. Dalsí zpracování bilirubinu se děje výhradně v hepatocytech. Poněvadz je silně hydrofobní, je k nim dopraven navázaný na albumin. (bilirubin nekonjugovaný, nepřímý). Po vstupu do hepatocytu se váze na transportní protein Y a Z. Následuje jeho rychlá konjugace a aktivní transport, proti koncentračnímu spádu do zluči (bilirubin konjugovaný, přímý). Ve střevě se díky anaerobní mikrobiální flóře redukuje na bezbarvé látky, souhrnně označené sterkobilinogeny. Asi 20% se jich ze střeva vstřebává a znovu vylučuje játry do zluče (enterohepatální oběh). U hemolýz a chorob jater v krvi stoupají a vylučují se močí. Neresorbovaných 80% se v distální části trávícího traktu oxiduje na hnědě-oranzový urobilin a sterkobilin, podmiňující hnědé zbarvení stolice.

Klasifikace ikteru

Ikterus můze vzniknout různými cestami. Zvýsenou nabídkou bilirubinu hepatocytům, jejich poruchou bilirubin přijat a  konjugovat, poruchou exkrece na biliární membráně nebo obstrukcí zlučových cest. Podle mechanismu vzniku dělíme ikterus do tří skupin. Ikterus prehepatální (hemolytický), ikterus hepatální (parenchymatózní, hepatocelulární) a ikterus cholestatický (obstrukční, mechanický). Základní příčiny jsou uvedeny na schématu. Zvlástní skupinu hepatálního ikteru představují syndromy familiární nehemolytické hyperbilirubinémie. Pro praktického lékaře má největsí význam Gilbertův syndrom, postihující 5 i více procent populace. Jde o benigní onemocnění charakterizované isolovaným zvýsením nekonjugovaného bilirubinu, který stoupá po hladovění, fyzické námaze, stresových situacích nebo po bězných infekcích. Ale i mimo ikterickou fázi mají nemocní obtíze, převázně dyspeptické, které nekorelují s negativním ostatním nálezem, včetně normální jaterní biopsie. K ověření diagnózy slouzí jednoduché testy, mozné provést ambulantně. Test hladověním: dvoudenní redukce přijmu energie na 400 kcal vede k zvýsení nekonjugovaného bilirubinu na dvojnásobek výchozí hodnoty. Test s fenobarbitalem: podání fenobarbitalu v dávce 200mg (50-50-100) vede k signifikantnímu snízení nekonjugovaného bilirubinu. Ostatní syndromy jsou vzácné.

Prehepatální ikterus

Příčinou je zvýsená hemolýza. Zloutenka má zlatozlutý, slámově-zlutý odstín. Barva moči je normální, stolice je tmavá, hypercholická. Zluč tmavá. V séru je zvýsený nekonjugovaný bilirubinu, v moči prokazujme urobilinogen. Ostatní jaterní testy jsou normální. Pátráme po příčinách hemolýzy, zejména hemolytická anémie.

Hepatální ikterus

Příčinou je hepatocelulární postizení. Dochází k poruse nejen konjugace, ale i vylučování konjugovaného bilirubinu na zlučovém pólu hepatocytů. Proto stoupá bilirubin konjugovaný i nekonjugovaný. Zloutenka má rubínový odstín, moč je tmavá, stolice světlejsí. Zluč světlá. V moči prokazujeme urobilinogen i bilirubin. Je projevem metabolické nedostatečnosti při difúzním poskození jater u řady chorob s velmi pestrým klinickým a laboratorním nálezem. Můze se jednat o poskození při akutních onemocněních (např. akutní virové hepatitidy, toxické jaterní poskození, ischémie jater při srdečním selhání) nebo terminální stadium chronických jaterních chorob (např. dekompenzovaná jaterní cirhóza). Rovněz exogenní vlivy (např. vysoký přísun bílkovin v dietě, krvácení do GIT, exces alkoholu, diuretika) mohou být příčinou zloutenky, dekompenzací dříve kompenzovaného chronického jaterního onemocnění.

Cholestatický ikterus

Je výsledkem poruch vylučování bilirubinu do střeva po jeho konjugaci v hepatocytech a častým, nikoliv nezbytným projevem syndromu cholestázy. Tou rozumíme stav, kdy zluč nedosáhne duodena. Transport můze být postizen kdekoliv od zlučového pólu hepatocytu po Vaterovu papilu. Je-li překázka ve velkých zlučovodech (cholestáza extrahepatální), dochází k jejich rozsíření nad překázkou (cholestáza s dilatovanými zlučovody). Nejčastějsí příčinou je choledocholitiáza nebo maligní zúzení zlučových cest. Pokud je příčina cholestázy uvnitř jater (cholestáza intrahepatální) nejsou zlučovody dilatovány. Příčina intrahepatální cholestázy můze být jak v intrahepatálních zlučovodech (např. primární biliární cirhóza), tak v hepatocytech, (např. akutní virová hepatitida s cholestatickými rysy). Cholestáza můze být anikterická, (např. v prvních letech primární biliární cirhózy), daleko častěji je vsak provázená zloutenkou - ikterická forma cholestázy. Odstín ikteru je zelenozlutý - verdinový az černý - melas. Moč je tmavá, stolice světlá, při úplné obstrukci odbarvená - acholická. V séru je zvýsen bilirubin konjugovaný. V moči při úplné obstrukci prokazujeme jen bilirubin. Nápadným příznakem cholestázy je svědění kůze.

Postup při vysetření nemocného s ikterem

Simplifikace či schematizace diagnostické rozvahy můze být zavádějící a praktický lékař, byť by se rozhodl ihned odeslat nemocného k odbornému vysetření, by měl stanovit typ zloutenky a předběznou příčinu.

Anamnéza

Okolnosti vzniku ikteru. Vznikl po prve u dosud asymptomatického nemocného nebo po prve či jiz opakovaně u chronického onemocnění. Pátráme po metabolicky podmíněných chorobách, včetně rodinného výskytu. Příčinou téměř 2/3 vsech jaterních chorob jsou hepatotropní viry (HAV, HBV, HCV) a alkohol. Pátráme po aplikaci drog, sexuálních návycích a konzumaci alkoholu (kritická dávka u muzů 60g, u zen 30g denně po dobu 10 - 15 roků). Stále častěji se diagnostikuje toxické, hlavně lékové jaterní poskození. Obligátní hepatotoxicita je u řady léků, téměř vsechny ale mohou být fakultativně hepatotoxické. Z předchorobí zjisťujeme důvody případných hospitalizací a operací, aplikace krve a krevních derivátů, hemodialýzy, nesnásenlivost jídel, zazívací obtíze.

Příznaky a objektivní nález

Příznaky jaterního poskození jsou zejména únavový syndrom, nechutenství az odpor k jídlu, abdominální dyskomfort, zvýsená flatulence, nauzea a zvracení (cave hematemeza), poruchy chuti a čichu, nepřílis výrazná bolest v pravém hypochondriu, váhový úbytek, subfebrilie, artralgie, projevy koagulopatie (epistaxe, tvorba hematomů), sexuální poruchy případně impotence u muzů.

Příznaky intrahepatální cholestázy jsou stejné jako při jaterním poskození, navíc svědění kůze. Při delsím trvání příznaky karence liposolubilních vitaminů A,D,K. K příznakům extrahepatální cholestázy patří bolest v pravém hypochondriu, často kolikovitá, při cholangitidě Charkotova triáda (bolest, teplota obvykle septická a ikterus), svědění kůze. U maligní příčiny příznaky základního postizení.

Objektivní nález: odstín ikteru, barva moči a stolice byly zmíněné jiz dříve. Vysetřujeme játra (velikost, povrch, konzistenci, bolestivost), slezinu (nezvětsená slezina není hmatná), pátráme po ascitu (nejlépe ultrasonograficky), encefalopatii (konstruktivní apraxie, flapping tremor, poruchy vědomí - známky jaterního selhávání). Ke kozním příznakům jaterních chorob patří pavoučkové névy, petéchie, sufúze, hematomy, změny po skrábání, ztráta ochlupení u muzů (Chvostkův habitus), hyperpigmentace, xantomy, xantelasmata. Dále můzeme zjistit gynekomastii a atrofii varlat, palmární erytém, paličkové prsty, lakované rty a jazyk, hyperkinetickou cirkulaci a foetor hepaticus.

Laboratorní vysetření

Poskození integrity jaterní buňky nejdůlezitějsí jsou aminotransferázy ALT a AST. Nejvýraznějsí zvýsení aktivity je u akutních jaterních poskození, infekčních i toxických. Ale i po biliární kolice můze jejich hladina být vysoká, rychle se vsak upravuje. Vyssí AST nez ALT je u alkoholické hepatopatie.

Poskození syntetické činnosti jater: snízený sérový albumin, cholesterol a   cholinesteráza. Prodlouzený protrombinový čas (Quickův test), zvýsení amoniaku v krvi.

Postizení exkreční činnosti jater: zvýsená aktivita enzymů ALP a GMT.

Postizení mezenchymu: ELFO, imunoglobuliny: IgG < jaterní cirhóza, IgM <PBC IgA < alkoholické jaterní poskození.

Nespecifické biochemické nálezy v séru: Na, K, Cl , Mg > jaterní selhání, Ca > cholestáza, Fe < akutní hepatitidy, urea a kreatinin > hepatorenální syndrom. Snízená tolerance uhlovodanů nebo diabetes mellitus jsou u chorob jater časté.

Průkaz specifických virový antigenů: anti HAV IgM a IgG (HAV); HBsAg, HBeAg, anti HBcIgM, anti HBcIgG, anti HBe (HBV); anti HCV (HCV); serologické vysetření na infekční mononukleózu.

Orgánově nespecifické protilátky: antinukleární faktor (ANF), antimitochondriální protilátky (AMA) mají význam v diagnostice autoimunitních hepatitid a PBC.

Nádorové markery alfa l fetoprotein (AFP) > primární hepatocelulární karcinom. Karcinoembryonální antigen (CEA) > metastázy do jater (zejména ca tlustého střeva).

Krevní obraz: leukocytóza s posunem do leva u akutní cholangitidy, anémie a trombocytopénie u hypersplenismu, normocytární anémie s retikulocytózou (az 10%) u hemolýzy, sideropenická anémie u krvácení s GIT.

Pomocná vysetření

Ultrasonografie: určí velikost jater, echogenitu, změnu homogenity, tvar a velikost zlučníku, sílu stěny, přítomnost intraluminárních hyperechogenit, průměr hepatocholedochu, rozsíření intrahepatálních zlučovodů, případně příčinu rozsíření. Síři portální zíly, rychlost a typ proudění krve uzitím dopplerovské techniky. Přítomnost ascitu, velikost, echogenitu a homogenitu slinivky břisní a velikost a homogenitu sleziny.

Rentgenová vysetření

CT, poněvadz větsinu diagnostických problémů zodpoví USG, bývá CT indikována jen při podezření na tumor. Obě metody vsak umozňují cílenou jaterní biopsii. PTC je diagnostickou a terapeutickou metodou cholestázy.

Endoskopie

Gastroskopie je diagnostickou a terapeutickou metodou jícnových varixů, či jiného projevu portální hypertenze v horní části GIT. ERCP diagnostickou a terapeutickou metodou extrahepatální cholestázy.

Jaterní biopsie: je indikována z  diferenciálně diagnostických důvodů ikteru (při volných extrahepatálních zlučovodech), hepatomegalie, splenomgalie, nejasného patologického jaterního laboratorního nálezu, ascitu, k průkazu neoplazie, k průkazu toxického a metabolického jaterního poskození.

Závěrečné doporučení

Anamnéza, objektivní nález, laboratorní vysetření moče, krevního obrazu, bilirubinu (přímý, nepřímý), ALT, AST, GMT, ALP, cholinesterázy, Quickova testu, albuminu, ELFO, markerů virových hepatitid, AMA a ANF a po vysetření ultrasonografickém by praktický lékař měl stanovit typ ikteru a pravděpodobnou jeho příčinu. Neodkladná hospitalizace: akutní virová hepatitida, akutní cholangitida, akutní krvácení do GIT, jaterní selhání. Terapie ikterických stavů přesahuje náplň tohoto doporučeného postupu a je probraná v doporučeních jiných.