Sindromul Alport
Definitie clinica
Sindromul Alport insumeaza un grup de tulburari heterogene mostenite ale membranelor bazale de la nivelul rinichiului, frecvent incluzand si alte structuri precum cohleea si ochiul. In 1927 Alport descrie pentru prima data combinatia dintre nefrita ereditara progresiva si surditatea senzoneurala.
Aceste tulburari sunt rezultatul unor mutatii la nivelul genei colagenului tip IV (COL4A3, COL4A4, COL4A5). Colagenul e 858d34i ste o proteina fibroasa care formeaza structura de rezistenta la nivelul membranei bazale (o foita subtire care separa si sustine celulele si prin care se realizeaza diverse schimburi). Transmiterea se face dominant legata de X in 80% din cazuri, recesiv autozomal in 15% din cazuri si dominant autozomal in 5% din cazuri.
Frecventa bolii
Sindromul Alport este o afectiune rara, in Statele Unite frecventa sa fiind de 1 la 5000 de pacienti, iar in Europa se estimeaza ca 2,3% din cazurile de insuficienta renala in stadiul terminal se datoreaza sindromului Alport, fara ca aceasta afectiune sa survina preferential la vreuna dintre rase.
Forma comuna, dominanta legata de X, afecteaza preferential barbatii, cu progresie spre IRC in proportie de 90% in a patra decada de viata. Femeile prezinta forme mai blande de boala, desi ultimele studii arata o morbiditate renala crescuta la femeile ce dezvolta proteinurie si pierdere a auzului. Forma autozomal recesiva afecteaza ambele sexe in mod egal.
Aspecte genetice
Consultul genetic este necesar iar analizele sunt obligatorii daca biopsia de piele si cea renala nu ofera date suficiente. Screeningul pentru mutatiile COL4A3, COL4A4, COL4A5este excesiv de costisitor si dificil de efectuat, nefiind accesibil unor centre medicale. Mai mult chiar detectarea mutatiei COL4A5este prezenta doar la 50% din cazuri asadar analiza genetica trebuie sa fie dedicata diagnosticului prenatal, cand acesta este justificat, ori la cazurile cu transmitere dovedita in familie.
Semne clinice
Au fost identificate doua subtipuri clinice ale sindromului Alpont, pe baza ratei de progresie. Primul este subtipul juvenil, ereditar, in care IRC apare la varsta de aproximativ 20 de ani, al doilea subtip este cel adult, in care IRC apare dupa varsta de 40 de ani. Copiii cu sindrom Alport prezinta o dezvoltare normala fízica si intelectuala, desi a fost descrisa de curand o forma rara de deletie a unei gene de pe cromozomul Xq22.3, care include, pe langa sindromul Alport, si retard mental.
Practic, sunt trei afectiuni ce caracterizeaza sindromul Alport: insuficienta renala cronica (IRC), surditatea pentru sunete cu frecventa inalta si tulburari oculare (ulceratii corneene, flecks? perimacular si lenticuloza anterioara), ce duc la miopie avansata si chiar la orbire.
Cel mai frecvent simptom este hematuria,
prezenta inca din copilarie sub forma de microhematurie persistenta; episoadele
de hematurie
Hipertensiunea arteriala, edemele si sindromul nefrotic apar in a doua decada de viata; odata cu instalarea insuficientei renale pot deveni evidente si simptomele anemiei si osteodistrofiei.
Pierderea bilaterala senzoneuronala a auzului pentru sunetele cu frecventa inalta incepe din copilaria tarzie si adolescenta, putind fi detectata in stadiile incipiente numai prin intermediul audiometriei. Pe masura ce boala progreseaza, ea se extinde si la sunetele cu frecventa joasa, inclsiv la cele conversationale, iar pacientii ajung sa necesite aparate auditive. 50% dintre barbatii cu Sindrom Alport X-linkat prezinta surditate pana in jurul varstei de 25 de ani, iar pana la 40 de ani 90% dintre ei sunt surzi.
Tulburarile oculare includ ulceratii corneene si lenticuloza anterioara, patognomonica pentru sindromul Alport, prezenta la aproximativ 25% dintre copiii afectati), ce duc la miopie avansata si chiar la orbire. La orice copil cu hematurie microscopica persistenta trebuie cautat cu atentie un istoric familial de hematurie, surditate timpurie si insuficienta renala, in special la barbati.
Asocierea cu leiomiomatoza difuza esofagiana sau genitala feminina apare mai frecvent la subtipul juvenil. Simptomele apar in copilaria tarzie si includ disfagie, varsaturi postprandiale, bronsita recurenta, dispnee, tuse, stridor, leiomiomatoza vulvara sau clitoridiana.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
. hematurie inexplicabila si istoric de nefrita la o ruda de gradul intai a pacientului sau la un alt barbat de care acesta este legant printr-un numar oarecare de femei
. hematurie persistenta fara dovada unei alte nefropatii dobandite, cum ar fi rinichiul polichistic, GBM sau nefropatie IgA.
. pierdere bilaterala senzoneuronala a auzului intre 2000 si 8000 de Hz; pierderea auzului survine gradual, nu este prezenta in copilaria timpurie si apare cel mai frecvent dupa varsta de 30 de ani.
. mutatii survenite la nivelul COL4A3, COL4A4, COL4A5.
. evidenta imunohistochimica a lipsei complete sau partiale a epitopului Alport la nivelul membranelor bazale glomerulare si ⁄ sau epidermice.
. anormalitati larg raspandite la nivelul ultrastructurii membranei bazale glomerulare, in mod particular separare, slabire si subtiere.
. leziuni oculare ce includ cataracta posterioara subcapsulara, distrofie polimorfa posterioara, lenticuloza anterioara samd.
. progresie graduala spre IRC a pacientului in cauza si cel putin inca doi membri ai familiei.
. leiomiomatoza difuza esofagiana sau genitala feminina sau ambele.
Certitudinea pentru forma X linkata este analiza genetica dar diagnosticul pozitiv poate fi pus pe detectarea absentei lantului alpha-5 (IV) al tipului IV de colagen la nivelul memranei bazale a epidermei la biopsia de piele, cand nu mai e necesara biopsia renala (prezenta la peste 80% din barbatii afectati).
Sfat genetic
Sfatul genetic este diferit in functie de modul de transmitere al afectiunii in familie.
In forma dominanta legata de X, riscul pentru descendenti difera de sexul acestora. Fetele unui tata afectat pot manifesta boala sub o forma mult mai blanda, baietii lui fiind sanatosi (ei mostenesc de la tata cromozomul Y si nu cromozomul X cu gena mutata). O femeie care poarta gena cu mutatie poate avea ½din descendenti afectati, fetele cu forme mai atenuate de boala, baietii cu forme grave.
In forma recesiv autozomala ambii parinti sanatosi dar purtatori ai genei cu mutatie au un risc de 25% de a avea copii afectati.
Forma dominant autozomala este foarte rara, un parinte afectat are un risc de ½de a transmite boala copiilor sai, indiferent de sexul acestora.
Diagnostic prenatal
Este indicat in sarcinile cu risc si se realizeaza prin metoda directa cand anomalia genei (sau genelor, in caz de transmitere autozomal recesiva) implicate a fost pusa in evidenta si prin metoda indirecta, in special in formele dominant legate de X familiale. Analiza moleculara se face, de obicei, pe vilozitati coriale, in saptamana 11-12 de sarcina. Obisnuit testul molecular nu se face daca fatul este de sex feminin, avand in vedere forma atenuata a bolii.
Evolutie si prognostic
Prognosticul afectarii renale
depinde de tipul mutatiei. Aproximativ 90% dintre pacienti dezvolta IRC
inaintea varstei de 40 de ani. Pentru cei ce ajung
Prognosticul femeilor cu forma dominant legata de X este bun, rar dezvolta IRC (12% pina la 40 de ani si 30% pina la 60). Factorii de risc pentru predictia unui prognostic prost, in copilarie, sunt: hematuria masiva, proteinuria cu valori asemanatoare sindromului nefrotic, precum si leziunile membranei bazale glomerulare la examinarea electron-microscopica.
Posibilitati de tratament, ingrijire si urmarire
Nu exista un tratament al acestei afectiuni. Se studiaza terapia genica dar si studii pe animale folosind lantul alpha-5 (IV) de colagen uman (la ciini cu sindrom Alport forma legata de X ). Tot studii pe animale sugereaza efecte benefice ale inhibitorilor de enzima de conversie a angiotensinei (IECA) avand ca efect reducerea proteinuriei si a progresiei spre IRC, cu sau fara hipertensiune adaugata. Unele studii necontrolate si pe loturi mici arata beneficiul utilizarii cyclosporinei ce reduce proteinuria. Transplantul renal este solutia pentru cei cu IRC decompensata, cu supravietuire buna a grefei renale.
Viata cotidiana
Este aproape normala la femeile afectate, la barbati evolutia poate fi buna dupa transplant renal si permite o activitate cu efort rezonabil.
|
