ARGUMENTE NEUROBIOLOGICE ALE COMPORTAMENTULUI SUICIDAR

ARGUMENTE NEUROBIOLOGICE ALE COMPORTAMENTULUI SUICIDAR
George Badescu* , Dragos Marinescu** , Ion Udristoiu***

Rezumat
Comportamentul suicidar este relevat de mecanisme biochimice avand un substrat neurobiologic. Sunt 15415l1123p prezentate disfunctionalitatile transmisiei serotoninergice, dopaminergice, noradrenergice. Comportamentul agresiv si impulsiv este semnificativ la pacientii cu epilepsie. Mecanismele de kindling si firing implicate duc la cresterea ratei suicidului, la rezistente terapeutice. Sunt prezentate perspectivele unei abordari terapeutice eficiente corelate cu modelul neurobiologic al suicidului.
Cuvinte cheie: suicid, neurotransmitatori, epilepsie, kindling.

Comportamentul suicidar interfereaza existenta umana in circumstante psihologice si psihopatologice numeroase. Riscul suicidar ridica dificile probleme de predictie a evolutiei tulburarilor psihice si traiectoriei existentiale individuale. Comportamentul autolitic are un determinism multifactorial ce implica nivele de vulnerabilitate variate, iar riscul suicidului este rezultanta interferentei mai multor factori de vulnerabilitate ce actioneaza in momente diferite ale dezvoltarii ontogenetice. In cadrul acestora nivelul neurobiologic ocupa pozitia centrala implicand: vulnerabilitatea genetica, biologica si biochimica cu rol determinant - nivelul primar de vulnerabilitate, in timp ce vulnerabilitatea cognitiva, psihologica si sociala au un rol favorizant aleator - vulnerabilitatea secundara. Studiile fundamentale de neurobiologie cerebrala permit evidentierea unor indicatori de risc si / sau predictie pentru comportamentul suicidar.
VULNERABILITATEA GENETICA - BIOCHIMICA se coreleaza semnificativ cu: Deficitul transmisiei serotoninergice obiectivat prin:
a. studiile post-mortem ce au evidentiat: - diminuarea nivelului serotoninei (5-HT) si al acidului 5,hidroxi-indolacetic (5-HIAA) predominent in cortexul frontal; - scaderea semnificativa a situsurilor de legare pentru antidepresivele triciclice si paroxetina marcate cu izotopi radioactivi (studiile de binding); - cresterea numarului de receptori 5-HT2 in cortexul frontal, ce reprezinta un factor adaptativ al etajului postsinaptic fata de scaderea activitatii 5-HT presinaptice. De remarcat faptul ca aceste modificari pot fi asociate sau nu cu tulburari psihopatologice incadrabile nosologic in momentul suicidului.
b. studiile "in vivo" efectuate la subiecti cu tentative suicidare au relevat: · scaderea marcata a concentratiei 5-HIAA in LCR, scadere semnificativ asociata cu comportamentul suicidar impulsiv-violent si recurenta acestuia. Urmarirea dinamica a nivelelor 5-HIAA in LCR releva doua tipuri de activitate: - nivele constant scazute ale 5-HIAA ce au semnificatia unui deficit serotoninergic primar presinaptic corelat cu: nivelul scazut al L-triptofanului; activitatea MAO plachetara scazuta (deficitul enzimatic reprezentand o puternica marca genetica); - nivele variabile ale 5-HIAA, a caror scadere anticipeaza comportamentul suicidar, si este determinata de scaderea eficacitatii sistemului mesagerilor secunzi din lantul neurotransmisiei serotoninergice, in care rolul principal ii revine inozitol-fosfatului (Shimon, 1997).
c. alterarea functionarii sistemului mesagerilor secunzi ridica problema "prabusirii" transmisiei serotoninergice la nivel postsinaptic, prin incapacitatea sistemului receptorilor de a decoda semnalul presinaptic.
Aceasta disfunctionalitate in neurotransmisia serotoninergica este in mare masura dependenta de scaderea activitatii inozitol-monofosfatazei, "epuizare enzimatica" favorizata la randul ei de dozele crescute de saruri de litiu (Sherman, 1991) si hiponatriemie (Thurston, 1991). Scaderea nivelului de inozitol conduce la alterarea functionarii receptorilor 5-HT legati de fosfatidilinozitol, chiar daca activitatea fosfolipazei C este nealterata (Batty, 1995). De altfel, studiile MRI post-mortem (Deicken, 1995) au obiectivat la pacientii cu boala afectiva bipolara si suicid o diminuare a activitatii fosfomonoesterilor din lobul frontal si diminuarea legarii fosfatidilinozitolului de structurile receptoare.
Diminuarea transmisiei serotoninergice presinaptice pare a fi semnificativ corelata cu suicidul violent si comportamentul antisocial, avand un puternic determinism genetic argumentat prin: - antecedentele familiale sunt pozitive pentru comportament antisocial si sunt legate de nivelul scazut de 5-HIAA in LCR (Constantino, 1997), acest indicator biochimic fiind un marker fidel al agresivitatii si ostilitatii; - Cloninger a remarcat ca in alcoolismul I, cu debut precoce, comportamentul impulsiv antisocial si tendinta la suicid violent, deficitul de 5-HT este asociat cu scaderea nivelului activitatii MAO plachetare si a 5-HIAA in LCR; - activitatea centrala serotoninergica este obiectivata direct de nivelul 5-HIAA din LCR si raspunsul hormonal (stimularea secretiei de prolactina) la administrarea unui agent serotoninergic - d-fenfluramina (Coccaro - 1996, releva resursele potentiale ale sistemului 5-HT). La persoanele cu comportament impulsiv-agresiv-violent se remarca atat scaderea 5-HIAA in LCR, cat si a raspunsului hormonal (Coccaro, 1997). D-fenfluramina administrata precoce determina cresterea secretiei presinaptice a 5-HT, fara a actiona direct pe caile DA si NA, provocand o crestere a nivelului plasmatic a prolactinei (Gorard, 1993) - raspuns considerat ca un indicator al activitatii centrale a mecanismelor serotoninergice (Monteleone, 1997).
La administrarea substantelor serotoninergice (d-fenfluramina) se constata ca secretia de prolactina nu creste semnificativ la persoanele cu comportament violent impulsiv auto- sau heteroagresiv. Implicarea transmisiei dopaminergice Obiectivarea inversarii raportului dintre stimularea prolactinica cu d-fenfluramina si nivelul 5-HIAA din LCR aduce in discutie intricarea activitatii 5-HT si DA intr-o veritabila balanta jonctionala intre cele doua sisteme de neurotransmisie.
Acest punct de vedere este sustinut de cercetarile lui Tamminga si Lahti - 1997, care au evidentiat la persoanele cu comportament excitabil / impulsiv existenta unor receptori D4 "varianti" D4,7 fata de receptorul D4 normal D4,4 (prezent la 66 % din subiecti).
Receptorul D4,7 este mult mai frecvent la persoanele cu sindromul AD-HD (Attention Deficit - Hiperactivity Disorders) si comportament excitabil - impulsiv. Sindromul AD-HD are o prevalenta de 2 - 9,5 % la copilul de 4-16 ani si de 0,5 - 1 % la adultul tanar (Toone, 1997). Interferenta / interfata intre sistemul de neurotransmisie serotoninergica si dopaminergica implicata in comportamentul suicidar, pare cu atat mai evidenta cu cat inca din 1988 Lopez Ibor jr. corela deficitul de serotonina cu deficitul de atentie, sindromul hiperkinetic si comportamentul agresiv si/sau suicidar. In concordanta cu cele sustinute de noi depresia prin deficit DA (depresia dopaminodependenta - Mouret, 1988) este apreciata ca si depresia endogena/majora cu riscul suicidar cel mai important. Disfunctionalitatea sistemului noradrenergic Kelly - 1997, remarca faptul ca in formele grave de depresie insotite de comportament / risc suicidar exista un nivel plasmatic crescut al NA, ce scade semnificativ dupa terapia electroconvulsivanta. Se poate anticipa, ca si in cazul transmisiei NA, existenta unei interfete NA / 5-HT, intrucat in depresia majora sistemul NA se comporta bimodal: - depresia cu deficit de NA - depresia inhibata; - depresia cu hiperactivitate NA - depresia cu agresivitate, ostilitate, anxietate si risc suicidar.
Depresia cu hiperactivitate NA este una din formele farmaco-rezistente primare cu raspuns terapeutic la TEC. Jonctiunea 5-HT / NA isi gaseste expresia psihofarmacologica si prin aparitia recenta a inhibitorilor selectivi ai recaptarii NA sau NA / 5-HT, respectiv mitrazepina (Remeron) si Venlafaxina (Effexor) . Implicarea sistemului noradrenergic prin jonctiunea NA / 5-HT in sindromul hiperkinetic si AD-HD explica rezultatele terapeutice evidente cu derivati de tip amfetaminic in tratamentul specific al acestor sindroame, cele mai spectaculoase rezultate fiind raportate cu Adderall - o combinatie de saruri dextro- si levo-amfetaminice. Deficitul de 5-HT poate fi corelat cu sezonalitatea tulburarilor depresive, iar comportamentul suicidar imbraca caracterul recurential. Comportamentul agresiv si impulsiv recurent este corelat cu valori scazute ale 5-HIAA in LCR (Asberg, 1986; Virkkunen, 1994) si nivele plachetare scazute de legare ale paroxetinei (Coccaro, 1996); sezonalitatea depresiei este legata de scaderea triptofanului (Maes, 1997), fiind un deficit serotoninergic presinaptic (Cassidy, 1997). Tiihonen - 1997, sustine ca sezonalitatea crimei patologice este superpozabila peste cea a suicidului violent, fiind si acest comportament antisocial legat de un defect primar "presinaptic". Bandecchi - 1994, considera ca varful din variatiile sezonale ale crimei patologice pot fi influentate si de nivelul transmisiei DA si secretiei testosteronice, a caror crestere mareste semnificativ rata comportamentului agresiv excesiv. Existenta unei populatii cu risc crescut pentru comportamentul suicidar este sustinuta de vulnerabilitatea biologico-biochimica diferita de la individ la individ (nivelul primar de vulnerabilitate), ce determina in conditii identice de vulnerabilitate secundara (psihologica, cognitiva si sociala) comportamentul suicidar diferentiat. Marzuk - 1997, releva faptul ca suicidul la persoanele HIV pozitive ("suicidul rational"), rezidente in New York in perioada 1991-1993 este de trei ori mai frecvent decat la restul populatiei. In opinia noastra comportamentul sexual de risc este un "echivalent suicidar". Cresterea cortizolemiei si pozitivitatea testului DST reprezinta un indicator de predictie al comportamentului suicidar (Nelson - 1997), non-supresia fiind corelata, de altfel, cu depresia psihotica in proportie de 64 %.
MODIFICARI NEUROSTRUCTURALE CEREBRALE
Studiile de neuroimagistica CT si MRI au evidentiat ventriculomegalie ce se coreleaza la sinucigasi cu un nivel scazut de L-triptofan si cu cresterea cortizolemiei (depresie serotoninergica presinaptica). Studiile PET la pacientii cu tentative suicidare repetate / recurente au aratat scaderea fluxului sanguin cerebral si a metabolismului in cortexul frontal stang, in contrast cu cresterea semnificativa a activitatii lobului temporal drept.
Studiile SPECT au pus in evidenta la pacientii cu suicid cresterea semnificativa a activitatii receptorilor 5-HT2 din emisferul drept la nivel frontal, parietal si temporal si o diminuare a numarului receptorilor GABA.
Printre factorii de risc ai comportamentului suicidar, alaturi de afectiuni somatice, tulburarea de dispozitie, schizofrenie, alcoolism, tulburarea de personalitate, citam epilepsia care realizeaza modele simptomatologice psihiatrice in care agresivitatea este o componenta importanta: schizophrenia-like, tulburarile de dispozitie aparute in epilepsie, tulburarile caracteriale insotite de depresie. Un studiu efectuat la Clinica de Psihiatrie Craiova pe o perioada de 5 ani la un numar de 244 pacienti care aveau si leziuni epileptice a aratat ca 17,22 % au prezentat tulburare psihotica epileptica; dintre acestia 76,19 % au manifestat aspect paranoid, iar 23,81 % - tulburare de dispozitie.
Dintre pacientii cu tulburare psihotica epileptica 12 % au prezentat tentative sau incercari suicidare. Desi pacientii nu au mai avut activari epileptiforme, pentru a explica reaparitia si recaderile simptomelor psihiatrice sustinem interventia mecanismelor de kindling ca fenomen de autointretinere dupa primele stimulari electrice. Un lot comparativ in aceeasi perioada, cu un numar de 64 de cazuri care au beneficiat in antecedente de TEC, a relevat la 38 % din cazuri cresterea ratei suicidului si rezistenta terapeutica la medicatia antidepresiva. Perspectiva activarilor de kindling si firing duce la reconsiderarea tratamentului in depresia schizofreniforma, precum si a depresiei organice cu potential suicidar. Mecanismele de actiune ale timostabilizatorilor interfereaza prin blocarile de kindling, activarea agonist serotoninergica si mecanismele dopaminice.
Principalele clase de stabilizatori sunt litiul si sarurile de litiu anticonvulsivante (valproat, carbamazepina, lamotrigina, gabapentin, topiramat, vegabatrin). Desi baza farmacologica a eficacitatii clinice nu a fost stabilita definitiv, in general s-a acceptat ca efectele anticonvulsivantelor ale mai multor antiepileptice rezulta din unul sau mai multe lanturi de mecanisme (Chengappa, 2002), incluzand:
· blocada pompei dependente a canalele de sodiu voltaj-senzitive (ex. blocarea influxului de sodiu sau inactivarea prelungita a canalelor de sodiu);
· intensificarea efectelor inhibitorii ale neurotransmitatorilor acid gama-amino-butiric
- GABA (ex. cresterea sintezei GABA sau eliberarea ei din neuroni, inhibarea la nivelul sinapsei sau intensificarea transmiterii semnalului la receptorii mediatori GABA);
· scaderea neurotransmisiei glutamatergice (excitatorii);
· inhibarea enzimei anhidrazei carbonice;
· scaderea activarii canalului neuronal de Ca++; · intensificarea canalelor de K+. Se impune o mai buna corelare a factorilor diagnostici, reconsiderarea terapiei serotoninergice cu adjuvanti psihostabilizatori, antipsihotice atipice si benzodiazepine (Fig. 1) - Trimble, 2002.



Fig. 1 - Aspecte terapeutice ale tratamentului agresivitatii la pacientii cu epilepsie

Se poate sustine pe baza datelor prezentate ca modelul neurobiologic si biochimic al comportamentului suicidar constituie nu o ipoteza etiopatogenica ci o certitudine.

Bibliografie
1. Asberg, M., Nordstrom, P., Traskman-Dendz, L. (1986) CSF studies in suicide. In: Psychobiology of suicidal behaviour (eds. Marm, J.J., J.J., Stanley, M.). New York, Annals of the New York Academy of Science, pp. 243-255.
2. Bandecchi, A. (1994) An ethiological model of long-term modification of dimension of temperament (abstract). Neuropsychopharmacology, 10, pp. 7258.
3. Batty, I.N., Dowens, C.P. (1995) The mechanism of muscarinic receptor stimulated phosphotidylinositol re-synthesis in 1321N1 astrocitoma cells in inhibition by Li+ ions. J. Neurochem., 65, pp. 2279-2289.
4. Chengappa, K.N.R., Levine, J. (2002) The use of newer anticonvulsant agents for bipolar disorder. In: Bipolar Disorders (ed. E. Vieta). Editorial Medica Panamerica, pp. 1-14.
5. Coccaro, E.F., Kavoussi, R.J. et al (1996) Impulsive aggression in personality disorder correlates with treatment paroxetine binding in the platelet. Arch. Gen. Psychiat., 53, pp. 531-536.
6. Constantino, J.M., Jennifer Morris, Murphy, D.L. (1997) CSF - 5-HIAA and family history of antisocial personality disorder in newborns. Am. J. Psychiat., 154, 12, pp. 1771-1773.
7. Deicken, R.F., Fein, G., Weiner, M.W. (1995) Abnormal frontal lobe phosphorus metabolism in bipolar disorder. Am. J. Psychiat., 152, pp. 915-918.
8. Gorard, D.A., Taylor, T.M. (1993) Plasma prolactin adrenocorticotrophic hormone and cortisol after administration of d-fenfluramine or placebo in healthy subjects. International Clinical Psychopharmacology, 8, pp. 123-128.
9. Mazurk, P.M., Tardiff, K., Leon, A.C. et al (1997) HIV seroprevalance among suicide victims in New York City 1991-1993. Am. J. Psychiat., 154, 12, pp. 1720-1725.
10. Monteleone, P., Catapano, F. et al (1997) Prolactin response to d-fenfluramine in obsessive-compulsive patients, and outcome of fluvoxamine treatment. Brit. J. Psychiat., 170, pp. 554-557.
11. Nelson, J.C., Davis, J.M. (1997) DST studies in psychotic depression. A meta-analysis. Am. J. Psychiat., vol. 154, 11, pp. 1497-1503.
12. Sherman, W.R. (1991) Lithium and phosphoinositide signalliny systems. In: Lithium on the cell - Pharmacology and Biochemistry (ed. Birch, N.J.). London Academic Press, pp. 121-157.
13. Shimon, H., Agam, G., Belmaker, R.H. et al (1997) Reduced frontal cortex Inositol levels in postmortem brain of of suicide victims and patients with bipolar disorder. Am. J. Psychiat., 154, 8, pp. 1148-1150.
14. Thurston, J.H., Sherman, R. et al (1991) Myoinositol a newly identified nonnitrogenous osmoregulatory molecule in maminalian brain. Pediatr. Res., 26, pp. 482-485.
15. Tiihonen, J., Rasanen, P. (1997) Sesonal variation in the occurance of homicide in Finland. Am. J. Psychiat., 154, 12, pp. 1711-1714.
16. Toone, B.K., Van Der Linden, G.J.H. (1997) Attention deficit hyperactivity disorder or hyperkinetic disorder in adults. Brit. J Psychiat., 170, pp. 489-491.
17. Trimble, M.R., Schmitz, B. (2002) Aggression and epilepsy. In: The Neuropsychiatry of Epilepsy. Cambridge Universitiy Press, pp. 87-98.
18. Virkkunen, M., Rawlings, R. et al (1994) CSF biochemistres, glucose metabolismand diurnal activity rhythms in alcoholic, violent offenders, fire setters and healthy volunteers. Arch. Gen. Psychiat., 51, pp. 20-27.