Documente online.
Username / Parola inexistente
  Zona de administrare documente. Fisierele tale  
Am uitat parola x Creaza cont nou
  Home Exploreaza
Upload




























GENETICA SISTEMULUI IMUN

medicina






Text Box: GENETICA SISTEMULUI IMUN










A.  generalităti despre sistemul imun


Imunitatea înnăscută se referă la toate elementele pe care organismul le posedă încă de la nastere si care trebuie să reprezinte prima linie de apărare împotriva antigenelor. Aceste elemente includ componente externe si interne începând de la piele (si secretiile acide ale glandelor sudoripare si sebacee), mucoase (si mucusul care le acoperă), reflexul de tuse si strănut, secretia lacrimală, miscarea cililor, cresterea temperaturii corporale, oxigenarea de la nivelul plămânilor, lizinele eliberate de către microorganismele comensale si până la componentele sistemului complement, fagocitele sau celulele NK (natural killer - celule care răspund la unele infectii virale sau prezenta celulelor tumorale). celulele implicate în fagocitoză sau uciderea extracelulară. Nici una 656f59g dintre acestea nu tine cont de tipul antigenului (de specificitatea sa) si intră în actiune rapid, într-un timp remarcabil de scurt.

Imunitatea adaptativă (specifică, dobândită[1]) reprezintă apanajul exclusiv al vertebratelor si se bazează pe existenta limfocitelor. Răspunsul acestor celule este mai lent si este dobândit doar prin contactul cu antigenul; în plus, răspunsul este caracteristic, specific doar acelui antigen. Acest lucru este posibil datorită unui fenomen extraordinar care înzestrează limfocitele cu receptori pentru antigene.

B.  Mecanismele genetice care stau la baza generării diversitătii IMUNOGLOBULInelor



În organism este descris un număr mare de molecule care contin una sau mai multe regiuni homologe cu domeniile globulare ale imunoglobulinelor. Împreună ele alcătuiesc "superfamilia imunoglobulinelor". Cu sigurantă că această formă de organizare a peptidelor reprezintă o manieră de evolutie către o structură mai stabilă, mai avantajoasă pentru organism. Prezenta domeniilor globulare în atât de multe molecule diferite sugerează că genele care le codifica s-au format, cel mai probabil, dintr-o genă ancestrală comună, care a fost ulterior multiplicată (si modificată în acelasi timp), iar apoi distribuită în genom. Cei mai proeminenti membri ai superfamiliei imunoglobulinelor (pe lângă imunoglobuline) sunt reprezentati de: Iga, Igb, TCR, lanturile g d si e ale CD3, CD4, CD8, HLA I, HLA II.

[3], un număr imens de molecule, care depăseste cu mult numărul de gene pe care genomul uman îl poate pune la dispozitie. Se pune firesc întrebarea: cum este posibila sinteza numarului imens de imunoglobuline. O prima teorie (germ-line theory - teoria liniei germinale) estima că doar aproximativ 15% dintre genele unui genom haploid sunt alocate codificarii imunoglobulinelor, fără să poată oferi însă nici o explicatie pentru modalitatea formarii, cu un număr limitat de gene, a unui număr atât de mare de structuri diferite. Alte teorii ulterioare (somatic variation theories - teoriile variatiei somatice) sustineau că, într-adevăr, din totalul genelor din genom, doar un număr limitat erau alocate sintezei imunoglobulinelor, dar ca, prin recombinări si mutatii, acestea erau capabile să ducă la diversitate. Din păcate însă, nici aceste teorii nu au reusit să răspundă la întrebarea ridicată de studiile structurale, care au evidentiat că moleculele de anticorpi manifestă nu numai diversitate la capătul N-terminal dar si constantă către capătul C-terminal. Astfel, a apărut pentru prima oară (Dreyer si Benett, 1965) ideea că există gene separate pentru regiunea variabilă si respectiv regiunea constantă, iar aceste gene reusesc să fuzioneze formând o secventă continuă. Mai mult decât atât, Dreyer si Benett au intuit ceea ce astazi este demonstrat si anume că pentru partea variabilă există disponibile sute de gene, în timp ce pentru partea constanta este necesara doar una.

1. Formarea lanŢurilor usoare



lantul usor k. Partea variabilă a lantului k (începând de la capătul N-terminal) are o lungime de 108 aminoacizi si este codificată de două gene distincte: gena V (variabilă) codifică primii 95 de aminoacizi si gena J (joining - unire) codifică aminoacizii 96-108.

Analiza genică a relevat că în genomul celulelor germinale umane există aproximativ 40 de gene Vk diferite, fiecare dintre ele putând codifica un segment initial distinct al domeniului variabil k. Aceste gene variabile sunt aranjate în mod liniar, separate prin introni si precedate (în plus fată de promotori) de o secventă exonică denumită Leader (conducătoare), situată în aval fată de promotor si care va codifica un scurt peptid care are rolul de a introduce si ghida lantul ce se sintetizeaza în reticulul endoplasmatic. Acest peptid leader va fi însă clivat de la nivelul lantului sintetizat, înainte să aibă loc asamblarea lanturilor usoare si grele.

La o oarecare distantă de grupul genelor V, spre capătul telomeric al ADN-ului, se găseste grupul celor 5 gene Jk, după care, separată printr-un intron foarte lung, se găseste singura genă pentru regiunea constantă Ck, care codifica întreaga portiune constantă a lantului k.

2. Formarea lanŢurilor grele


[4]. Grupul genelor CH (fiecare dintre ele este flancata de introni) este separat de genele JH printr-un intron lung. În plus, fiecare genă CH este formată din mai multi exoni si introni. Fiecare dintre exoni codifică câte un domeniu distinct al regiunii constante. Genele regiunii constante sunt aranjate într-o anumită ordine, iar acest aranjament secvential nu este întâmplător, fiind în directă legătură cu ordinea exprimării claselor de imunoglobuline în cursul diferentierii limfocitului B si a răspunsului initial în IgM la contactul cu un antigen.


4. Factori care contribuie la generarea

5. Asocierea genei constante si Comutarea de clasă



Mecanismele genetice care stau la baza generării diversităŢii TCR


[10], iar componenta care asigura recunoasterea este asociată cu molecula constantă CD3 (analogă Iga si Igb, cu rol în transmiterea intracelulară a semnalului) (figura 16.8)

[11]. Repertoriul TCR este, se pare, cel putin la fel de mare ca si al imunogloblinelor, mai ales datorită unei enorme variabilităti jonctionale si insertionale (regiune N de aditie, regiune P de aditie). Aceleasi mecanisme reprezintă, în acelasi timp, si un factor de risc, putând conduce la rearanjări neproductive care fie fac produsul nefunctional, fie fac ca secventa de ADN sa nu mai poată fi citită (introducerea unor codoni stop).



[13]. Eliminarea prin procesul de selectie negativă a timocitelor care poartă receptori de mare afinitate pentru molecule MHC self singure sau pentru antigenul self prezentate de MHC, conduce la tolerantă fată de self. Deoarece procesul are loc în timus, este denumit tolerantă centrală. Sunt astfel practic eliminate fizic un număr important de limfocite autoreactive .



1. GENELE MHC


În afară de genele HLA I clasice, există o multime de gene ce codifică pentru produsi "non-clasici", denumite la om HLA-E, F, G, H, J si X, la care se adaugă o familie recent descoperită, denumită MIC (MHC I chain-related): A, B, C, D, E.

Lantul a este format din trei domenii extracelulare (a a si a ), un domeniu transmembranar si un domeniu intracitoplasmatic, fiecare dintre acestea fiind codificate de exoni distincti. b microgobulina interactionează cu toate domeniile extracelulare ale lantului a, fiind un element esential pentru plierea corectă a acestuia si stabilitatea sa structurală. Domeniile a si a reprezintă domeniile variabile ale moleculei si participă la formarea unei structuri speciale, care are forma unei "cupe", formată dintr-un planseu alcătuit din 8 foi b plisate antiparalele si 2 margini sub formă de a helix-uri (figura 16.12). Functia cupei este aceea de a prezenta peptide antigenice limfocitelor T citotoxice - CTL).

Proteinele endogene sunt degradate de o proteaza endogena (LMP) în fragmente peptidice care apoi sunt transportate de catre un transportor special (TAP) la suprafata celulei si fixate de molecule de clasa I care prezinta peptidul antigenic limfocitelor Tc (CTL) (figura 16-13).

b) Genele de clasa II sunt grupate în câteva subregiuni care codifica antigene de suprafata celulara - HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR. În general, fiecare subregiune contine una sau mai multe gene a si b pentru lanturile corespunzatoare ale moleculelor HLA de clasa II,    exprimate de obicei în macrofage, limfocitele B, limfocitele T activate, dar în anumite conditii si de catre alte tipuri celulare. În afară de genele HLA II clasice au fost identificate, atât la om cât si la soarece, gene HLA II non-clasice (HLA-DM, DN, DO). Functia acestor produsi este de reglare a moleculelor clasice. Tot în regiunea HLA II a fost identificată prezenta genelor LMP2 si LMP7 - care codifică două dintre subunitatile proteasomului (cu rol în procesarea proteinelor endogene), a genelor TAP1, TAP2, DM care codifică subunităti ale transportorului de peptide antigenice

Lanturile sunt asociate între ele necovalent, fiecare fiind alcătuit din câte 2 domenii extracelulare (a si a b si b ), un domeniu transmembranar si unul intracelular. Domeniile a si b reprezintă domeniile variabile ale moleculei si, împreună, participă la formarea unei cupe asemănătoare celei a moleculei HLA I. Moleculele de clasa II sunt sintetizate în reticulul endoplasmic si apoi eliberate în endosomi; ele au fixata o proteina Ii care este îndepartata ( de catre proteina DM) pentru a fixa peptidul antigenic, produs în endosomi prin digestia antigenelor exogene (figura 14-2 Thompson). Moleculele de clasa II sunt apoi exprimate pe suprafata celulelor implicate în raspunsul imun pentru a prezenta peptidul antigenic limfocitelor T helper

Aceste alele diferă, la nivelul secventei ADN, cu procente cuprinse în medie între 5 si 10% si, ca urmare, produsii genelor exprimati de diferiti indivizi prezintă diferente structurale unice. Nu întâmplător, aceste diferente se regăsesc în special la nivelul domeniilor variabile, implicate în formarea cupelor si astfel în legarea antigenului. Sursa diversitătii moleculelor HLA este diferită de cea a moleculelor de imunoglobuline sau TCR, mecanismele care conduc la obtinerea polimorfismului, a acestui număr impresionant de variante alelice pentru genele HLA, fiind dintre cele mai diverse: mutatii punctiforme, recombinări genetice, conversii genice, crossing-over homolog dar inegal etc.

Chiar dacă sunt implicate în legarea antigenului, interactiunea HLA-peptid antigenic nu este una strict specifică, asa cum este cea dintre Ig/TCR si antigen. S-a demonstrat, de exemplu, că două variante alelice diferite ale aceleiasi molecule HLA I pot prezenta mai mult de 2000 de peptide diferite; în plus, fiecare tip de moleculă HLA leagă un set diferit de peptide. În această manieră pot fi prezentate simultan pe suprafata celulei respective un număr enorm de peptide antigenice diferite si activate astfel un număr corespunzător de limfocite T diferite.

Posibilitatea sau imposibilitatea prezentării unui anumit antigen dictează astfel raspunsul fată de acesta si, ca urmare, rezistenta sau susceptibilitatea la boală. Deci diferite haplotipuri HLA au o eficienta diferita în inductia raspunsului imun la diferiti antigeni.Aceasta ar explica de ce puterea de aparare a fiecarui organism la diferite agresiuni ale patogenilor este diferita de la o persoana la alta.

S-a demonstrat că moleculele HLA pot fi implicate în lume animala si într-o serie de fenomene ne-imunologice (diferentierea structurală, atingerea greutătii corporale optime, productia de ouă, alegerea partenerului etc), multe din aceste fenomene având o bază hormonală. Moleculele MHC de clasa I ar putea functiona si ca niste componente ale unor receptori hormonali sau factori de crestere.

3. SISTEMUL HLA si asocierea cu diverse afecŢiuni


[16]. Un risc relativ de 1 înseamnă că alela HLA vizată este prezentă, la individul afectat, cu aceeasi frecventă ca în populatia generală. Un risc relativ (substantial) mai mare decât 1 avertizează însă asupra potentialei susceptibilităti a individului de a dezvolta o anumita afectiune. Astfel, o persoană care posedă alela HLA-B27 prezintă o probabilitate de 90 de ori mai mare să dezvolte spondilită anchilozantă decât o persoană care nu are această alelă (tabelul 16.1).

Alelele HLA asociate

Riscul relativ

Spondilita anchilozantă

B27


Sindromul Goodpasture

DR2


Enteropatia glutenică

DR3


Hemocromatoza ereditară

A3

B14

A3/B14




Diabetul zaharat insulino-dependent

DR3/DR4

DQ8



Scleroza multiplă

DR2


Miastenia gravis

DR3


Narcolepsia

DR2


Artrita reactivă (Yersinia, Salmonella, Gonococcus)

B27


Sindrom Reiter

B27


Artrita reumatoidă

DR4


Sindromul Sjögren

Dw3


Lupusul eritematos diseminat

DR3




Tiroidita subacută

B35


Psoriazisul vulgar

Cw6


Boala Grave

DR3


Hiperplazia congenitală

suprarenaliană (deficienta de

21-hidroxilază)

Bw47


Pemfigusul vulgar

DR4


Carcinomul cervical cu celule

scuamoase

DQw3




D.   IMUNODEFICIENŢELE





T- B+ în care este afectată fie gena de pe cromosomul X care codifica lantul g al receptorilor pentru interleukinele-2, 4, 7, 9 si 15, fie gena care codifica Jak 3 tirozin-kinaza, o moleculă responsabilă pentru transducerea intracelulară a semnalului receptionat de acesti receptori (transmitere recesiv autosomală);

T- B- în care se manifestă fie o deficientă în ADA (adenosin dezaminază)[17], fie deficiente ale recombinazelor RAG;

T+ B+ în care limfocitele nu se pot activa în special ca urmare a absentei moleculelor MHC (sindromul limfocitelor goale).

Boala

Gena

Localizare cromosomic

Defectul genic/patogenia bolii

Num rul LT

Num rul LB

Nivelul Ig

OMIM

Defecte combinate ale limfocitelor T si B

Imunodeficienta

combinat sever

(SCID) legat de X

IL2RG

Xq13.1

Defectul lantului γ al

receptorului pentru

IL-2

Redus

Normal sau crescut

Redus


SCID autosomal

recesiv tipul T-

negativ/B-pozitiv

JAK3

19p13.1

Defecte ale semnaliz rii

intracelulare pe calea

JAK

Redus

Normal sau crescut

Redus


Deficienta

adenozin

dezaminazei

ADA

20q13.11

Tulburare selectiv la

nivelul limfocitelor a

metabolismului purinic

Scade progresiv

Scade progresiv

Redus


Deficienta

nucleozid

fosforilazei

NP

14q13.1

Tulburarea

metabolismului purinic

la nivelul limfocitelor

Scade progresiv

Normal

Normal sau redus


Sindromul

limfocitelor goale

tip II

MHC2TA

RFX5

16p13

1q21.1-q21.3

Mutatii ale factorilor de

transcriptie ce regleaz

expresia genelor MHCII

CD4 reduse

Normal

Normal sau redus


Imunodeficienta

dat de defectul

selectiv al

limfocitelor T

ZAP70

2q12

Blocarea matur rii

limfocitelor T

CD8 reduse

Normal

Normal


Imunodeficienta

combinat sever

f r limfocite B

RAG1

RAG2

11p13


Blocarea dezvolt rii

limfocitelor; absenta

rearanjamentelor

receptorilor LT si LB

Redus

Absent

Absent


Sindromul Omenn

RAG1

RAG2

11p13

Rearanjamente

deficitare ale

receptorilor LT si LB

Redus

Redus

Redus


Imunodeficienta cu

hiper IgM, tip 1

TNFSF5

Xq25-q26

Defecte ale ligandului

CD40 exprimat pe

suprafata LT; blocarea

comut rii isotipului LB

Normal

Normal

IgM crescut; IgA, IgG redus


Sindromul

DiGeorge

multiple

22q11.2

Defecte ale dezvolt rii

timusului; anomalii

cardiace, faciale,

paratiroidiene

Normal sau redus

Normal

Normal sau redus


Deficite ale sintezei anticorpilor

Agamaglobulinemia

legat de X

(sindromul Bruton)

BTK

Xq21.3-q22

Defecte ale tirozin

kinazei Bruton

specifice LB

Normal

Foarte redus



Redus sau absent


Agamaglobulinemia

autosomal recesiv

IGHM

14q32.3

Defecte ale expresiei

lantului m pe suprafata

celulelor B

Normal

Absent

Absent


Boli ale fagocitelor

Boala

granulomatoasă

cronică

CYBB

CYBA

NCF1

NCF2

Xp21.1

16q24.1

7q11.23

1q25

Defecte ale enzimelor

sistemului citocrom

oxidazei care conduc la

anomalii ale fagocitozei

Normal

Normal

Normal





Deficienta

adeziunii

leucocitelor

CD18

21q22.3

Defecte ale CD18 sau

alte molecule de pe

suprafata leucocitelor

necesare pentru

motilitate, aderentă si

endocitoză

Normal

Normal

Normal


Sindromul

Chediak-Higashi

CHS1

1q42-q44

Defecte ale asamblării

lizozomilor ce conduc

la granule citoplasmatice gigantice

Normal

Normal

Normal


Boli ale sistemului complement

Deficiente ale unor

componente

individuale

multiple

multiple

Deficientele C1, C2,

C4, C3 sunt asociate

cu boli autoimune si

infectii piogene;

deficientele C3, C5-9

si properdinei asociază

infectii cu Neisseria

Normal

Normal

Normal

multiple

Alte sindroame distincte cu defecte imune

Sindromul

Wiskott-Aldrich

WAS

Xp11.23

Defecte ale

citoscheletului ce

determină eczemă,

trombocitopenie,

infectii recurente

Normal sau redus

Normal

Uneori IgM redus


Ataxia

telangiectazia

ATM

11q22-q23

Defecte ale reparării

ADN; ataxie, cancere,

neurodegenerare

progresivă,

radiosensibilitate

Normal

Normal

Normal


Sindromul Bloom

BLM

15q26.1

Defecte ale reparării

ADN; neurodegenerare,

cancere,

radiosensibilitate

Normal

Normal

Normal


Sindromul

limfoproliferativ

autoimun tip IA

TNFRSF6

10q24.1

Tulburări ale apoptozei

LT si LB mediată de

FAS; limfoadenopatie,

autoimunitate

Cresterea LT CD4-/

CD8-

Crescut

Crescut





BIBLIOGRAFIE CAPITOL 16


INTERNET


Asociatia nationala pentru boli rare (SUA)- NORD : http://www.NORD~rdb.com/~orphan

Kuby's Immunology - Goldsby R., Kindt TJ, Osborne B., W. H. Freeman, New York, 2000; www.whfreeman.com/immunology

Geneclinics - baza de date despre bolile genetice : https://geneclinics.org

Genecards - baza de date genele umane si bolile genetice : : https://www.bighost.area.ba.cnr.it/GeneCards -sau https://www.bioinformatics.weizman.ac.il/cards

Genetest - baza de date despre teste genetice : https://www.genetest/org

OMIM - catalogul bolilor mendeliene la om : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

Web site-uri de patologie umana:

https://www.emedicine.com

https://www.umm.edu/ency/,

https://healthcenters.healthanswers.com/library/MedEnc,


Bibliografie specifica selectiva


l) x 4(Jl) = 120 de combinatii pentru lanturile usoare l

Astfel, un calcul simplu ne arată că putem obtine, în cazul asocierii unui lant greu cu un lant usor k un număr de 8262 x 200 = 1 652 400 de variante. Această sumă, desi impresionantă, este totusi departe de numărul de specificităti existente în organism, care alcătuiesc repertoriul imunologic si care este estimat între 1010 si 1011. Surplusul de diversitate este oferit însă de mecanisme suplimentare, care nu s-ar fi putut, totusi, manifesta în absenta acestui sistem cu totul deosebit prin care gene, situate la distantă între ele, sunt alese întâmplător, alăturate si unite pentru a forma o genă hibrid.

Se pare că anumite motive nucleotidice si secvente palindromice de la nivelul genelor rearanjate (VJ sau VDJ) sunt în mod particular susceptibile în fata acestui mecanism, în limfocitele B mature fiind afectate preferential acele secvente care codifică regiunile hipervariabile (CDR). În mod normal, hipermutatiile somatice au loc în centrul germinal (deci în organele limfoide secundare), ca o consecintă a expunerii la antigen; acele limfocite B care au receptorul cu cea mai mare afinitate pentru antigenul respectiv vor fi selectate în mod preferential, vor supravietui si tot dintre acestea se vor diferentia si celulele cu memorie. Procesul a fost denumit "maturatie de afinitate".


Răspunsul fată de antigenele T independente, în absenta interventiei limfocitelor T helper, nu conduce nici la memorie imunologică si nici la comutare de clasă.

Domeniul Ca nu este organizat ca un domeniu globular. Conformatia TCR pare sa fie mai rigidă decât a Ig datorită interactiunilor dintre domeniile fiecărui lant, posibil si datorită diferentei dintre sistemul de recunoastere a Ag propriu al fiecărui receptor.

Astfel, dacă în cazul genelor lantului b este aleasă gena D2, aceasta se va putea asocia doar cu o genă J din al doilea grup. Dacă este aleasă însă gena D1, rearanjarea va putea asocia, într-o manieră aleatorie, fie o genă J din primul grup, fie din al doilea.

Limfocitele T din timus, aflate în plin proces de diferentiere, sunt denumite timocite.

Selectia pozitivă a limfocitului B are altă semnificatie (exprimarea unui receptor intermediar); selectia negativă se referă însă de asemenea la eliminarea limfocitelor B autoreactive

Acest proces nu este perfect; va continua în periferie, dar aici vor fi implicate mai degraba alte mecanisme decât inducerea apoptozei celulelor.

În afară de complexul major, exista si un grup denumit minor (mHC), a cărui importantă a devenit evidentă în contextul supravietuirii pe termen lung a organelor grefate.

Riscul relativ (RR) se calculează după următoarea formulă: RR=ad/bc, unde a = proportia de pacienti care prezintă alela respectivă, b = proportia de pacienti care nu prezintă alela respectivă, c = frecventa alelei în grupul de control, f = frecventa absentei alelei în grupul de control.

ADA este o enzimă folosită pentru degradarea purinelor. În absenta ei, celulele acumulează cantităti excesive de adenozină si deoxiadenozină, toxice în mod particular pentru limfocite. O altă enzimă, PNP (purin nucleotid fosforilaza) degradează guanozina la inozină. Absenta sa conduce la acumularea excesivă de metaboliti ai guanozinei (GMP, GDP si GTP) si ai deoxiguanozinei (dGMP, dGDP si dGTP), care, ca si metabolitii adenozinei, sunt toxici pentru limfocite.











Document Info


Accesari: 6741
Apreciat:

Comenteaza documentul:

Nu esti inregistrat
Trebuie sa fii utilizator inregistrat pentru a putea comenta


Creaza cont nou

A fost util?

Daca documentul a fost util si crezi ca merita
sa adaugi un link catre el la tine in site

Copiaza codul
in pagina web a site-ului tau.




eCoduri.com - coduri postale, contabile, CAEN sau bancare

Politica de confidentialitate




Copyright © Contact (SCRIGROUP Int. 2021 )