SUBSTANTELE ANALGEZICE
Analgezicele sunt un grup de medicamente folosite pentru combaterea durerii. Cuvantul analgezic deriva din limba greaca de la „-an”(„lipsa”) si „algos” („durere”).
Reducerea durerii se face fie prin blocarea semnalelor dureroase care se indreapta catre creier, fie prin interferarea cu procesul de interpretare a semnalelor dureroase de catre creier, fara a produce anestezie sau lipsa constientei (8).
Transductia poate fi blocata prin administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene care blocheaza productia de substante algogene de la nivelul țesuturilor lezate sau inflamate care determina hipersensibilizarea nociceptorilor.
Transmiterea poate fi scazuta de catre anestezice locale prin blocarea nervilor periferici, a plexurilor nervoase sau prin injectarea epidurala sau subarahnoidiana a acestor substante.
Modularea poate fi intensificata de injectarea epidurala sau subarahanoidiana de opioide sau agonisti alfa 2 adrenergici. Alte medicamente care au demonstrat o crestere a modularii, sunt benzodiazepinele, ketaminele si neostigmina.
Perceptia durerii poate fi oprita prin administrare de anestezice generale; poate fi scazuta de opioide sau agonisti alfa 2 adrenergici (care au ca efect scaderea suferintei cauzate de durere cu pastrarea functiilor discriminative deoarece se pare ca actioneaza la nivelul neuronilor reticulari si limbici.) Tranchilizantele printre care - acepromazina, nu au proprietati analgezice, dar stimuleaza analgezia interferand cu functia cognitiv-evaluativa (8).
Analgezicele actioneaza pe diverse cai, fie la nivelul sistemului nervos central, fie la nivelul celui periferic (25).
In functie de acest aspect au fost clasificate in :
Analgezice cu actiune periferica-non narcotice, de tipul antiinflamatoarelor nonsteroidiene (AINS);
Analgezice cu actiune centrala-narcotice, de tipul opiaceelor.
Analgezia poate fi ca o creștere a pragului nociceptiv sau ca o descrestere in percepția durerii.
Poate de asemenea fi privita ca o situație in care intensitatea stimulului necesar pentru a provoca un raspuns de scapare sau evitare a stimulului nociv este crescuta peste normal, sau timul necesar pentru ca un animal sa raspunda la un stimul nociv este crescut peste normal. Analgezia se masoara intr-o stare ce nu presupune existența de leziuni. Clinic, analgezia se refera la scaderea intensitații durerii percepute. Scopul nu este de a aboli complet sau de a elimina durerea, ci de a o face cat mai tolerab 848d34i ila posibil fara a produce alte efecte neplacute (21).
1Analgezicele cu actiune periferica
Analgezicele neopioide, antiinflamatoarele nesteroide sau analgezicele periferice, formeaza o mare clasa de produse foarte utilizate, multe dintre ele fiind OTC, pentru tratamentul durerilor usoare si medii acute si cronice
Cele mai importante grupe de analgezice periferice sunt: salicilatii, derivatii p-aminofenolici si pirazolii non-acidici, grupe utilizate in terapie de mai mult de 100 de ani.
Alaturi de acestea se regasesc si alte familii chimice: acizii indolacetici si analogii (asa cum este indometacina si sulindacul), acizii arilalifatici, fenamatii (acidul flufenamic, acidul mefanamic sau aidul niflumic), oxicamii (piroxicamul si tenoxicamul).
Unele date ( Brune K., Lanz R.) indica faptul ca mai mult de 95% dintre analgezicele aflate pe piata sunt de tip periferic (21).
Efectul lor analgesic difera de cel al opioidelor, deoarece ele actioneaza prin cresterea pragului sensibilitatii dureroare, si nu prin cresterea suportabilitatii. Intensitatea efectlui lor analgesic este comparabila cu a codeine. Influenteaza mai bine durerea fazica decat durerea tonica si, datorita faptului ca au si actiune antiinflamatoare, au efect in special asupra durerilor de cauza inflamatorie (14).
In prezent, exista 2 teorii care pot oferi o explicatie privind modul de actiune al analgezicelor periferice:
Ipoteza alternativa sustine posibilitatea actiunii salicilatilor si a compusilor inruditi prin inhibarea unor functii celulare, inhibare datorata unei integrari (dependenta de concentratie) a moleculelor de salicilati in membrana celulara (14).
1.1 Proprietatile analgezice ale antiinflamatoarelor nesteroidiene
Antiinflamatoarele nonsteroidiene sunt printre cele mai descrise clase de medicamente pentru tratamentul diverselor algii, stari febrile, boli inflamatoare (17).
Denumirea de AINS a fost folosita prima data in 1949, odata cu introducerea in practica a fenilbutazonei si dupa descoperirea proprietatilor antiinflamatoare ale glucocorticoizilor in scopul diferentierii celor doua grupe de substante antiinflamatoare steroidiene si nonsteroidiene. Efectele benefice ale AINS au fost si sunt umbrite de efectele adverse, uneori deosebit de severe. Toxicitatea gastrointestinala a AINS este cunoscuta de multi ani, iar mortalitatea datorata complicatiilor digestive ale AINS, este apropiata dupa unele statistici cu mortalitatea prin SIDA. Cercetarile din ultimii 10-15 ani au urmarit obtinerea de AINS cu o toleranta buna si cu efecte adverse reduse (17).
Din punct de vedere al farmacocineticii:
Absorbtia lor este diferita in functie de forma de administrare. Marea majoritate a AINS se administreaza oral si se absorb rapid si complet;
Transportul lor se face dupa legarea de proteinele plasmatice, in principal de serumalbumina (95%), circuland impreuna cu aceasta;
Distributia. AINS difuzeaza in tot organismul trecand cu usurinta membrane sinoviala si bariera placentara.
Timpul de injumatatire este diferit in functie de medicament. Astfel T ˝ al aspirinei, ibuprofenului este scurt sub 6 ore, al piroxicamului, meloxicamului sau fenilbutazonei este lung, peste 6 ore.
Metabolizarea lor se face in ficat. La acest nivel, prodrogurile se transform in metaboliti active si tot la nivel hepatic se produce inactivarea AINS prin hidroxilare sau metilare. Unele AINS intra in ciclul enterohepatic, aceasta contribuind la prelungirea T1/2 si la amplificarea reactiilor adverse digestive.
Eliminarea se face pe cale biliara si renala prin filtrare glomerulara si secretie tubular (17).
AINS sunt cunoscute ca avand si proprietati analgezice ce depind de structura chimica si de doza administrata. AINS au o actiune duala, atat periferica, cat si central (17).
Prin inhibarea, ciclooxigenazelor, reduc productia centrala si periferica a prostaglandinelor astfel ca atenueaza raspunsul componentelor centrale si periferice ale sistemului nervos la stimuli noxici.
In functie de structura chimica, AINS se clasifica in:
1.Derivati acid carboxilic
Derivatii acidului salicilic: aspirina, benorilat, diflunisal;
Derivati indolacetici: indometacin;
Derivati fenilacetici: diclofenac;
Derivati pyranocarboxilici: etodolac;
Derivati de acid propionic: ibuprofen
Derivati enolici:
Derivati pirazolonici: fenilbutazona;
Derivati de oxicam: piroxicam, meloxicam, etc.;
3.Derivati neacizi: nimesulide, nabumetona;
4.Coxibii (derivati substituiti diaryl pyrazol): celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib.
Grupul International de Studiu al COX-2 a propus clasificarea AINS in functie de capacitatea de a inhiba cele 2 COX la doze terapeutice, in 4 grupe: 1. COX-1 specifici, COX -2 neselective (AINS clasice: indometacin, ibuprofen), 3. COX-2 selective sau preferentiale (diclofenac, meloxicam), 4. COX-2 specifice cu selectivitate inalta (coxibii) (17).
AINS neselective au importante efecte analgezice, antiinflamatorii si antipiretice dar produc de asemenea afectare gastrointestinala, inhiba agregarea plachetelor, scad functia rinichilor la unii pacienti și precipita astmul indus de aspirina. Activitatea acestor medicamente se datoreaza inhibarii a doua enzime inplicate in sinteza prostaglandinelor și produșilor inrudiți (COX-1 și COX-2) (17).
Inhibitori selectivi de COX-2 (coxibii) cum ar fi celecoxib care au activitate similara cu AINS neselective, dar toleranța gastrointestinala marita, efect foarte scazut asupra plachetelor și nu au tendința de a induce astm. Inhibitorii selectivi de COX-2 au tendința de a crește incidența infarctului cu toate ca incidența acestor reacții este scazuta și ar putea sa nu fie semnificativa la dozele analgezice ale tuturor inhibitorilor selectivi de COX-2 (17).
Mai exista un medicament, paracetamol (acetaminofen), care are o activitate similara cu cea a inhibitorilor selectivi de COX-2, dar fara actiune antiinflamatorie (17).
Exista trei compuși din plante cunoscuți ca ar avea efecte analgezice, antipiretice și antiinflamatorii: salicilin, salicil-aldehida și metil-salicilat. Toate iși datoreaza activitatea metabolizarii lor la salicilat
Salicilinul (C13H18O7) contine D-glucoza si este sintetizat din scoata de copac, avand proprietati antiinflamatoare. Are o structura chimica asemanatoare cu cea a aspirinei, fiind considerat mai bun decat aceasta prin biodisponibilitatea crescuta si prin faptul ca nu produce sangerarea mucoasei gastrice (25).
1.2 Mecanismele de actiune ale antiinflamatoarelor nesteroidiene
In 1971 JR Vane demonstreaza pentru prima data ca mecanismul de actiune al aspirinei si drogurilor aspirin-like, este blocarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei (COX) (17).
Acidul arahidonic eliberat din fosfolipidele membranare sub influenta fosfolipazei A2 poate fi oxidat de lipooxigenaza (LOX), cu producerea de leucotriene (LT) si de ciclooxigenaza (COX) cu producerea de prostaglandine (PG) (Fig.1).
PG pot fi produse de marea majoritate a celulelor, cu exceptia eritrocitelor, prin oxidarea acidului arahidonic de COX. Situsul activ al COX evidentiat prin cristalografie are forma unui canal ingust terminat cu o structura in forma de ac de par.
COX este fixata pe membrana celulara, iar acidul arahidonic eliberat prin dezintegrarea membrane celulare este aspirat in interiorul canalului COX
Fig.1 Calea acidului arahidonic
Sursa: Ionescu R- Esential in reumatologie (17)
si transformat in PG. AINS actioneaza prin competitie cu acidul arahidonic, blocand accesul acestuia in canalul COX.
Descoperirea recenta a existentei a 2 izoforme ale COX, a permis nu doar o noua intelegere a modului de actiune al AINS ci si progrese remarcabile in terapia inflamatiei in incercarea de sintetizare a unor medicamente lipsite de efectele adverse binecunoscute ale AINS conventionale.
Cele doua izoforme ale COX (COX1, COX2)
indispensabile producerii de prostaglandine, sunt produse de gene diferite, au
structure asemanatoare dar neidentice si au o distributie
celulara diferita.
COX1
Dupa descoperirea celor de tipuri de enzime COX, cercetatorii au fost interesati sa determine care din acestea era responsabila pentru efectele adverse gastrointestinale (iritatia mucoasei stamacului, ulcere sau sangerari intestinale).
Ei au sperat ca, odata cu producerea unui medicament, care blocheaza enzima COX responsabila de iritatia gastrica, ar putea sa lanseze pe piata medicamente care sa reduca durerea fara sa atace stomacul.
Pana la mijlocul anilor 1990, cercetatorii au concluzionat ca enzima COX-1 este responsabila pentru functionarea adecvata a stomacului si intestinului. Aceasta enzima circula constant in sange, pentru a mentine in armonie toate procesele desfasurate in organism.
O misiune importanta e aceea de a se asigura ca stomacul si alte parti ale tractului digestiv functioneaza corespunzator.
COX-1 este constitutiva fiind prezenta in celula ca atare, nestimulata, si este resposabila de producerea PG fiziologice cu efecte homeostatice si citoprotectoare.
Functiile diverselor prostaglandine produse via COX-1 depind de celula care le produce. Astfel, tromboxanul (TxA2) produs de trombocite care contin doar COX-1, este puternic vasoconstrictor si induce agregare plachetara, in timp ce prostaciclinul (PGI2) produs de celula endoteliala este o substanta vasodilatatoare cu efecte antiagregante plachetare. PGE2 produsa la nivelul mucoasei gastrice are efect citoprotector favorizand cresterea secretiei de mucus, bicarbonat si scaderea secretiei acide.
PG produse la nivelul rinichiului intervin in mentinerea unei perfuzii normale a parenchimului renal si in transportul ionic avand efect natriuretic si kaliuretic. De aceea, blocarea formarii de prostaglandine la nivel renal prin inhibarea COX de catre AINS duce la scaderea perfuziei rinichiului.
Blocarea COX-1 este responsabila de efectele adverse ale AINS, datorita inhibarii producerii de PG fiziologice cu efecte homeostatice si citoprotectoare.
Atentia cercetatorilor a fost indreptata catre obtinerea de agenti selectivi sau specifici COX-2 si al protejarii COX-1, pentru evitarea efectelor adverse.
Ei au crezut initial ca enzima COX-2 este asociata cu durerea, COX-1, servind doar pentru functia de a “intretine” (functia vasculara, functia glomerulara, circulatia renala, etc.). Un medicament care blocheaza COX-2 fara sa afecteze COX-1 ar putea fi ideal pentru combaterea durerii si promitator prin lipsa reactiilor adverse gastrice. Din pacate, ei s-au inselat, intrucat ambele izoenzime joaca un rol extrem de important in organism iar prin blocarea uneia se pot produce efecte devastatoare. COX-1 si -2 sunt intr-un echilibru armonios iar daca una din ele este redusa prea mult, cealalta, poate genera dezechilibre majore. Dintre acestea, efectele cardiovasculare si tulburarile coagulabilitatii sangelui sunt cele mai importante (Rofecoxib, sub denumirea comerciala de Vioxx, a fost retras in SUA din 2002 deoarece s-a constatat ca este asociat cu un risc crescut de evenimente trombotice – infarct miocardic acut).
Diferentele de structura intre cele 2 izoenzime au permis obtinerea de medicamente care sa actioneze tintit pe COX-
Studiile prin cristalografie au evidentiat ca diferentele structurale intre aminoacizii celor 2 COX, determina o largime mai mare a canalului COX-2 comparativ cu COX-1. Aceasta diferenta structurala face ca moleculele de AINS cu volum mare sa nu poata patrunde in canalul ingust al COX-1 si in acest fel, sa nu fie inhibata producerea de PG fiziologice (17).
Molecula de COX-1 are aproximativ 70 kDa. Diferenta fata de COX-2 este susbtitutia izoleucinei din pozitia 523 a COX-1 cu valina in COX-2 (25).
Situs-ul activ al COX se afla la capatul unui lung si ingust canal hidrofobic. Trei dintre structurile helicoidale alfa de la nivelul domeniului de legare membranar se afla la intrarea in acest canal. Toate acestea duc la umplerea sau blocarea canalului, in moduri diferite, prevenind astfel migrarea acidului arahidonic de la situsul activ la fundul canalului. Ei blocheaza temporar locul de atasare a acidului arahidonic, de pe enzima COX, prevenind conversia acestuia in prostaglandine. Exceptia este in cazul aspirinei, care acetileaza ireversibil ciclooxigenaza iar timpul pana cand aceasta va fi eliminata va fi crescut pentru ca este necesara formarea a noi enzime pentru a le inlocui pe cele alterate (19).
Actionand direct pe COX-1, AINS restrictioneaza mecanismele de protectie si permite ulcerelor sa se dezvolte. Nu este implicata aici o aciditate locala care sa favorizeze ulceratia mucoasei gastrice. Majoritatea AINS inhiba mai mult COX-1 decat COX-2, iar cele care au specificitate mai mare pentru COX-1, au si cele mai multe reactii adverse. De exemplu, aspirina are specificitate de 160 ori mai mare pentru COX-1 decat pentru COX-2 si este recunoscuta pentru potentialul ulcerativ. Alte AINS cu efecte gastrice sunt: sulindacul, tolmetin, piroxicamul in care specificitatea COX-1 fata de COX-2 este 250:1 (19).
Cel mai pronuntat risc ulcerigen il are fenilbutazona, urmata de indometacin, naproxen, piroxicam. Efectul ulcerigen este crescut daca inghitirea preparatelor se face pe stomacul gol, datorita actiunii iritante locale, si redus de ingestia de preparate enterosolubile sau de administrarea injectabila sau intrarectala (13).
O alta categorie de reactii adverse sunt cele de la nivel renal, datorate in parte inhibarii sintezei de prostaglandine, cu rol vasodilatator la nivel arterial renal si de stimulare a secretiei de renina si aldosteron. Astfel pot determina retentie hidrosalina, prin scaderea eliminarii sodiului si a creatininei. Scaderea fluxului sanguin renal si a filtrarii glomerulare poate cauza insuficienta renala. Dupa tratamente indelungate, in special cu derivatii de paraaminofenol pot aparea leziuni renale sub numele de “nefropatie fenacetinica” (nefrita interstitiala, sindrom nefrotic, necroza papilara) (13).
COX-2
COX-2 intra in functie numai sub influenta anumitor stimuli si este responsabila in principal de fenomenele de inflamatie, durere si febra.
Principalele celule care exprima COX-2 sunt macrofagele, leucocitele polimorfonucleare, condrocitele și celulele sinoviale.
Unii autori nu au ezitat sa numeasca COX-1 ciclooxigenaza buna, iar COX-2 ciclooxigenaza rea.
Aceasta a deschis calea sintezei de medicamente inhibitoare selective ale COX-2, numite in general coxibi.
In mod logic, aceste medicamente au efect analgezic, antipiretic si antiinflamator, dar trebuie sa aiba mai putine reactii adverse digestive. Desigur, aceste inhibitoare selective de COX-2 nu ar trebui sa aiba efecte antiagregante plachetare si nici nu au. Problema delicata a acestor medicamente deriva insa de la faptul ca prostaciclina, care are efect antiagregant plachetar, este sintetizata sub influenta COX- Aceasta face ca coxibii, inhibitoarele specifice de COX-2, sa scada productia de prostaciclina, ceea ce are drept consecinta cresterea agregabilitatii plachetare si favorizarea trombozelor. Fenomenul a fost demonstrat ca avand semnificatie clinica in cazul tratamentelor de lunga durata (13).
COX-3
O alta descoperire relativ recenta o constituie descrierea unei a 3-a izoenzime a COX numita COX-3. Aceasta se gaseste cu precadere in creier si mai putin in tesuturile periferice si este inhibata cu mare specificitate de unele medicamente, de altfel foarte vechi, cum este paracetamolul sau metamizolul. Faptul ca paracetamolul si metamizolul inhiba COX-3 de la nivel cerebral explica efectul analgezic si antipiretic al acestor medicamente, care sunt efecte nervos centrale. In schimb, faptul ca nu inhiba COX-1 explica de ce aceste medicamente nu produc decat foarte putin reactii adverse digestive. Au au un foarte slab efect antiinflamator pentru ca nu inhiba COX-2 (13).
Initial, s-a crezut ca efectul analgezic ar fi de tip periferic, prin modularea raspunsului nociceptorilor. Date mai recente sugereaza o actiune duala a antiinflamatoarelor nesteroidiene, atat periferica, cat si central (21).
Mecanismul periferic
Cand se produc leziuni celulare (prin traumatisme mecanice, chimice, fizice, leziuni post-chirurgicale, leziuni ischemice) se elibereaza sau se sintetizeaza de novo numerosi compusi, dintre care cei mai importanti sunt produsii cailor COX si LOX, prostaglandinele si leucotrienele. Alti compusi sunt reprezentati de: histamina, ioni de hidrogen, bradikinina, oxid nitric, substanta P, peptidul calcitonin gene-related, etc. De asemenea la locul injuriei tisulare se intalneste un numar mare de celule inflamatorii (neutrofile, macrofage) si trombocite.
Toate aceste modificari determina stimularea nociceptorilor si transmiterea de impulsuri nervoase catre maduva spinarii si apoi spre cortex, fiind percepute ca durere. Frecvent aceste modificari se extind si la tesutul adiacent leziunii (rubor, calor, dolor la distanta de leziune), ceea ce creste numarul de impulsuri nervoase transmise si concomitent, amplifica senzatia de durere. Astfel apare fenomenul de „sensibilizare” periferica (arie extinsa de percepere a durerii si alodinie).
Prostaglandinele „sensibilizeaza” nociceptorii la stimuli chimici, termici si la presiune mecanica. Se pare ca (dupa Donald R. Mehlisch) prostaglandinele si leucotrienele nu activeaza direct nociceptorii, ci actioneaza prin activarea caii AMPc si/sau prin activarea productiei de neutrofile.
Se poate concluziona ca inhibarea producției de leucotriene si prostaglandine prin intermediul antiinflamatoarelor nesteroidiene determina analgezie prin scaderea stimularii nociceptorilor din zona leziunii.
Mecanismul central
Exista dovezi ca AINS ar avea efect antihiperalgic prin actiune directa la nivelul maduvei spinarii (Donald R. Mehlisch). Acest efect poate fi separat de actiunea periferica antiinflamatorie a AINS.
Cand un stimul dureros activeaza
nociceptorii periferici, impulsuri nervoase sunt transmise de-a lungul fibrelor
C aferente catre coarnele dorsale, unde fac sinapsa cu al 2-lea
neuron, impulsurile fiind transmise catre centrii superiori. De-a lungul
acestui traseu se produce fenomenul de „wind-up” (amplificarea unui impuls,
atat ca intensitate cat si ca durata), creand o stare de
hiperalgezie. Prin stimularea repetitiva a fibrelor C nociceptive, se
produce cresterea neurotransmițatorilor excitatori ca glutamatul
și aspartatul, precum si a anumitor peptide, cum ar fi substanta
P. Astfel se produce activarea receptorilor NMDA ai celui de-al doilea neuron,
postsinaptic, de la nivelul coarnelor dorsale. Activarea acestor receptori NMDA
se pare ca nu are ca rol transmiterea informatiilor nociceptive evocate
de un stimul periferic, ci mai degraba de a facilita procesarea acestor
semnale si de a crea o stare de hiperalgezie („wind-up” in coarnele
posterioare). Experimente utilizand AINS administrate intratecal la
sobolan (
Alte studii (Tony L. Yaksh, David M. Dirig) au aratat ca cea mai importanta contributie la aparitia efectelor anti „wind-up” o are inhibitia COX-2, si nu a COX-1.
Astfel, putem concluziona ca AINS actioneaza atat la nivel periferic prin scaderea productiei de compusi inflamatori care stimuleaza nociceptorii, dar si la nivel central prin efectul „anti-hiperalgic”, blocand amplificarea semnalelor nociceptive repetitive.
Principalele antiinflamatoare nesteroidiene
Acidul acetilsalicilic
Reprezentantul principal al clasei salicilatilor este acidul acetilsalicilic (aspirina), ester al acidului acetic cu acidul salicilic (fig. 2). Este printre cele mai vechi (utilizat de peste 100 ani) si posibil mai des utilizate substante cu efecte analgezice, antipiretice si antiinflamatorii de intensitate moderata. In ultimul timp s-a extins utilizarea sa ca antiagregans plachetar, in profilaxia de durata a afectiunilor trombotice arteriale.
Numele de Aspirin reprezinta denumirea sub care compania Bayer din Germania a produs pentru prima data acest medicament.
Aspirina reprezinta standardul la care iși raporteaza eficiența majoritatea AINS-urilor. Aspirina este relativ insolubila in apa, in timp ce sarurile de sodiu sau de calciu ale acesteia au o solubilitate crescuta.
Administrat oral, acidul acetilsalicilic prezinta actiuni diferite in functie de doza. Astfel, la doze mici de aproximativ 100-150 mg/zi, are efecte antiagregante plachetare de lunga durata.
Aspirina inhiba ireversibil atat COX-1 cat si COX-2, prin acetilarea acestora. Trombocitele mature lipsite de nucleu nu pot sintetiza noi enzyme asa incat efectul antiplachetar persista 8-10 zile, cat reprezinta viata unui trombocit.
In doze mari, ce depasesc 3g/zi la adult, are efect antiinflamator (14).
Timpul de injumatatire plasmatic variaza in functie de doza, crescand cu cat creste concentratia plasmatica. La doze mici T1/2 este de 2-4 ore, iar la doze mari, in intoxicatii, este de peste 15 ore.
Din punct de vedere farmacocinetic, este un acid organic cu pKa de 3,5, care se absoarbe rapid in stomac si intestinul proximal, iar cresterea pH-ului gastric ii mareste solubilitatea.
In plasma, circula legat de albumin in proportie de 50%.
Se metabolizeaza hepatic, in principal prin conjugare cu glicina, rezultand acidul saliciluric. Se elimina pe cale renala, prin filtrare glomerulara si secretie tubulara.
Aspirina are o molecula mica care patrunde atat in canalul ingust al COX-1 cat si in cel larg al COX- Asta explica atat efectele negative asupra stomacului (prin blocarea COX-1 , cat si pe cele pozitive, de reducere a durerii de cap sau febrei, prin blocarea COX- Medicamentele noi care blocheaza doar COX-2 au molecule mari. Astfel, rofecoxibul (Vioxx) si celecoxibul (Celebrex) patrund doar prin canalul COX- Asta face ca activitatea COX-1 sa se desfasoare in continuare pentru producerea de prostaglandine ce asigura protectia stomacului dar COX-2 sa fie blocata cauzand febra si dureri de cap. Daca concentratia de medicament este suficient de mare, chiar si cel cu o molecula mare poate patrunde intr-un canal ingust. Deci, noile medicamente COX-2 selective nu sunt lipsite complet de reactii adverse.
Pe langa cel mai important efect advers al aspirinei, acela de iritatie a mucoasei gastrice ce poate sa mearga pana la ulcer gastric, aceasta mai poate produce: cresterea enzimelor hepatice si foarte rar hepatita, afectarea functiei renale. In doze mari provoaca “salicilism” caracterizat de greata, voma, tinitus, ameteli, tulburari de vedere, hipertermie. Dozele toxice provoaca o stare de acidoza prin acumularea metabolitilor acidului salicilic si deprimarea centrului respirator, fapt care favorizeaza retinerea salicilatului in organism (25).
Acidul acetilsalicilic interfera cu cinetica acidului uric. In doze medii (analgezice), scade eliminarea acidului uric prin inhibarea secretiei sale urinare, deci nu se indica ca analgezic la pacientii cu guta (25).
Derivații de p-Aminofenol
Acetaminofenul este metabolitul activ al fenacetinului și al acetanilidei dar are mai puține efecte toxice decit precursorii sai. Acetaminofenul este absorbit rapid din tractul gastrointestinal in urma administrarii orale (25).
Este un inhibitor slab al COX in periferie. Efectele sale analgezice se pot datora inhibarii sintezei de prostanoizi la nivelul SNC sau alte efecte mediate la nivel central inca neelucidate. Acetaminofenul este asemanator cu salicilații prin aceea ca este un analgezic util in durerea ușoara și moderata și de asemenea este un antipiretic. Nu are insa efect asupra agregarii plachetare și nu este un antiinflamator (25).
3.Indoli (indometacin) și compușii inrudiți
Toate aceste medicamente au efect analgezic, antipiretic și antiinflamator. Datorita incidenței crescute a iritației gastrice, cefalee, greața, și alte efecte secundare incluzand efecte hematologice și vasoconstricție coronariana, nu sunt utili ca tratament inițial al durerii (25).
4.Fenamați
Maclofenamat (Maclomen) și acid mefenamic (Ponstel) au carecteristici asemanatoare cu AINS. Ambele medicamente produc efecte secundare serioase, au o durata scurta de acțiune și nu sunt sigure pentru copii. Utilitatea lor este limitata la pacienții care nu raspund la alte tratamente (25).
5. Derivații acidului arilpropic
Ibuprofen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen și naproxen sunt toti derivați ai acidului propionic. Ei blocheaza producția de prostaglandine prin inhibarea COX și deci se aseamana cu salicilații prin faptul ca au efecte analgezice, antipiretice si antiinflamatorii. Sunt mai puternice decat aspirina cu o scadere a incidenței efectelor adverse. Ketoprofenul inhiba lipooxigenaza și COX, astfel scazand producția atat a leucotrienelor cat și a prostaglandinelor (25).
6.Derivații de pirazolona
Fenilbutazona este metabolizata la oxifenilbutazona ambii compuși avand activitati asociate cu AINS. Folosirea lor este insoțita de efecte adverse serioase ca anemia, nefrita, insuficiența renala sau necroza și afectare hepatica. Sunt prescrise numai ca tratament in durerea asociata cu guta sau flebita, sau ca o ultima soluție pentru alte boli inflamatorii dureroase (25).
7.Derivații oxicam
Piroxicamul este prototipul de derivat oxicamic, cu proprietați analgezice, antipiretice și antiinflamatorii. Timpul de injumatațire lung (45 ore) crește complianța fiind necesara o singura doza pe zi. Piroxocamul este indicat in afecțiunile inflamatorii și reumatice (25).
8.Derivații de acid acetic
Diclofenacul este un derivat acid fenilacetic, un potent inhibitor COX ce are efecte analgezice, antipiretice și antiinflamatorii (25).
Ketorolac este un AINS cu o activitate antiinflamatorie și antipiretica foarte ușoara. Este un analgezic foarte potent in tratamentul durerii postoperatorii. Eficacitatea sa este echivalenta cu doze scazute de morfina. Mecanismul implica inhibarea COX și scaderea formarii prostaglandineleor. Exista unele dovezi potrivit carora ketorolac ar stimula eliberarea de opioizi endogeni (25).
Tolmetin este un agent antiinflamator, analgezic și antipiretic care produce aceleași afectari gastrice ca și alte AINS. Cu toate acestea este mai bine tolerat decat aspirina (25).
9.Inhibitorii COX-2
Celecoxib și rofecoxib sunt doi dintre inhibitorii COX-2 disponibili. Amandoi sunt capabili sa se orienteze asupra enzimei COX-2 intr-o maniera selectiva care difera de alte AINS.
Celecoxib este folosit in tratamentul osteoartritei și artritei reumatoide. In plus rofecoxib mai poate fi folosit pentru tratementul durerii acute și dismenoreei primare. Nici unul dintre aceste medicamente nu are o eficiența mai mare decat AINS neselective.
Avantajul major al inhibitorilor COX-2 consta in scaderea afectarii gastrointestinale și formarii ulcerațiilor comparativ cu agenții COX neselectivi (12).
2Analgezicele cu actiune centrala
Analgezicele opioide constituie o clasa de medicamente al carei cap de serie este opiul si morfina. Proprietatile analgezice ale opiului sunt cunoscute de multe secole, chiar milenii, dar prin 1803-1805 Serturner a demonstrat ca efectele opiului, sunt datorate unei anume substante chimice, pe care el a denumi-o morfina, dupa Morfeus, numele zeului grec al viselor (14).
Agentii narcotici sunt analgezice eficiente, utilizati mai ales in caz de durere severa. Au actiune selectiva deprimanta la nivelul sistemului nervos central. Chiar administrate in doze terapeutice, opiaceele pot determina reactii adverse importante ca: deprimare respiratorie, greata, ameteala. Administrarea indelungata produce toleranta, precum si dependenta fizica si psihica (14). Agentii narcotici pot fi clasificati in 4 categorii:
agonisti – morfina, petidina, metadona;
agonisti partiali – buprenorfina;
agonisti-antagonisti – pentazocina, nalbufina;
antagonisti – naloxona.
Prin opiacee se inteleg substante cu strunctura fenantrenica continute in opiu si care au proprietati analgetice, cum ar fi morfina, prezenta in opiu in concentratie de 10% sau codeina, prezenta in opiu in concentratie de 0,5%, dar nu alcaloizii cu strunctura izochinolinica din opiu cum ar fi noscapina prezenta in opiu in concentratie de 6% sau papaverina prezenta in concentratie de 1%, si care nu au efecte analgezice.
1Opioizii si receptorii opioizi
Termenul de opioizi este rezervat multor substante chimice a caror structura chimica este relativ diferita, uneori foarte diferita de structura chimica a morfinei, dar care prezinta proprietati asemanatoare cu aceasta (14).
Mecanismul de actiune al morfinei si al celorlalti opioizi consta in actionarea unor receptori specifici denumiti receptori opioizi (14).
Initial au fost descries 3 tipuri notati µ, κ si σ. Ulterior s-a constatat ca receptorii σ nu sunt de fapt receptori opioizi ci receptori pentru fenciclidina, un drog utilizat in toxicomania de strada, dar care nu este opioid.
In schimb a fost descrisa o noua categorie de receptori opioizi notata δ.
Receptorii opioizi fac parte din categoria receptorilor cuplati cu proteinele Gi, actionarea lor determinand inhibarea activitatii adenilatciclazei cu scaderea concentratiei intracelulare de AMPc. Unii autori considera ca administrarea cronica de opioizi ar determina o crestere a sintezei de AMPc intracelular pe alte cai decat adenilatciclaza inhibata de opioizi. Aceasta crestere compensatorie de AMPc atat fenomenele de toleranta cat si sindromul de abstinenta – la intreruperea administrarii drogului, celulele ar avea in interiorul lor prea mult AMPc si ar desfasura o activitate inversa celei produse de opioid (14).
v In mare, actionarea receptorilor µ determina analgezie supraspinala, dependenta fizica, deprimare respiratorie marcata, constipatie, euforie, deprimarea activitatii tubului digestiv si mioza. Ei sunt localizati in creier (cortex lamina III si IV, talamus, substanta cenusie periductala), maduva spinarii (substanta gelatinoasa) si tractul intestinal.
v Actionarea receptorilor k determina analgezie spinala, deprimare respiratorie slaba, disforie, halucinatii, sedare, mioza, inhibarea eliberarii de ADH. Acest tip de receptori se gasesc in creier si maduva spinarii.
v Actionarea receptorilor δ favorizeaza efectele actionarii receptorilor µ si k astfel incat in unele lucrari se vorbeste de o cooperare µ-δ, respective k-δ. Determina analgezie, efecte antidepresive si dependenta fizica. Receptorii de acest tip se regasesc in creier (in nuclei pontini, amigdala, bulbul olfactiv, cortexul profund).
Prin clonare s-au descris mai multe subtipuri de receptori opioizi. Pentru receptorii µ au fost descrise 2 subtipuri notate µ1 (ce provoaca analgezie supraspinala si dependenta fizica), si µ2 (ce determina deprimare respiratorie marcata, constipatie, euforie, deprimarea activitatii tubului digestiv si mioza) (14).
Pentru receptorii δ sunt descrise 2 subtipuri δ1 si δ Unele cercetari au aratat ca receptorii δ2 sunt combinati, fie cu receptori µ, fie cu cei k, si mai sunt numiti si receptori complexati notati δcx, pe cand receptorii δ1 sunt numiti necomplexati notati δncx .
Receptorii k sunt si ei impatiti in 3 subtipuri, k1, k2 si k3.
Exista unii receptori care se aseamana foarte mult ca structura cu receptorii opioizi, dar de acestia nu se fixa nici una din substantele opioide cunoscute la vremea respectiva pentru ca micile diferente de structura erau situate in zona situs-ului receptor. Acestia sunt denumiti fie receptori orfani, fie receptori de tip opioid notati ORL (opioid receptor like) (14).
Opioizii sunt endogeni si exogeni.
Opioizii endogeni sunt peptide nomale produse a patru familii de gene. Din aceasta categorie mentionam enkefalinele, endorfinele, dinorfinele si nociceptinele.
Opioizii exogeni:
Hidromorfona este un derivat semisintetic al morfinei cu proprietati asemanatoare acesteia (25).
Ca și morfina, codeina este un opioid natural prezent in planta de mac. Este indicata pentru tratamentul durerii ușoare și moderate, cat și pentru efectele sale antitusive. Codeina este metabolizata parțial la morfina, careia se presupune ca i se datoreaza efectul analgezic (25).
Meperidina și derivații fenilperidinici inrudiți
Meperidina este un derivat fenilperidinic al morfinei care a aparut in 1930 ca un potențial agent anticolinergic. Provoaca tahicardie și vedere incețoșata. Meperidina difera de morfina prin efectul antitusiv mult mai putin pronunțat (25).
Difenoxilatul este un derivat de meperidina folosit ca antidiareic. La doze mici nu produce efecte „morfin-like” (25).
Difenoxinul este un metabolit al difenoxilatului cu efecte similare.
Loperamidul este un derivat piperidinic al difenoxilatului ce acționeaza atat la nivelul intestinului cat și la nivelul SNC pentru a reduce motilitatea gastrointestinal (25).
Fentanil și derivații fenilpiperidinici inrudiți sunt medicamente extrem de potente. Sunt folosite ca adjuvente in anestezie. Fentanilul este de 80 pana la 100 de ori mai potent dacat morfina. Sufentanilul este de 500 pana la 1000 de ori mai potent dacat morfina, iar alfentanil de 20 de ori mai potent (25).
Metadona are un profil analgezic și o potența similara cu cea a morfinei, dar o durata de acțiune mai mare și o biodisponibilitate mai buna. Metadona are un timp de injumatațire relativ lung in plasma, dar o durata de acțiune pentru analgezie intre 4 și 8 ore. Pe langa agonismul pentru receptorii μ, metadona blocheaza și receptorii NMDA recaptarea serotoninei și norepinefrinei (25). Este folosita in tratamentul durerii moderate spre severe.
Propoxifenul este inrudit structural cu metadona dar este mai puțin potent ca analgezic.
Preparate care conțin opiu
Folosirea opiumului dateaza cu 4000 ani i.Hr. La acea vreme era folosit in scop medical și recreațional mai ales pe cale inhalatorie. Astazi se folosesc puține preparate care conțin opiu.
Heroina este derivatul diacetil al morfinei. Ea este fie injectata fie prizata. Injectarea poate duce la colabarea vaselor in care este injectata. Heroina trece rapid la nivelul creierului astfel avand un debut rapid. Ea este metabolizata la morfina.
1.1 Morfina
Morfina este standardul la care se raporteaza celelalte medicamente analgezice. Morfina este cel mai important alcaloid din opiu, avand ca actiuni farmacologice principale efectul asupra SNC si asupra tractului gastrointestinal (14).
Principala utilizare se datoreaza efectului analgezic fiind indicat in durerea cronica si mai putin in cea acuta (indicata mai mult prin traditie in edemul pulmonar acut).
Doza analgezica obisnuita este de 10 mg administrata subcutanat. Efectul analgezic e maxim la 1 h si se mentine aproximativ 4-6 h. Eliminarea morfinei se face prin metabolizare hepatica, avand un T1/2 de 3 ore. Unul din metabolitii sai, glucuronilmorfina, are efect analgezic mai intens decat morfina dar se elimina renal rapid (14).
Actiunea analgezica este intensa si selectiva. Morfina este mult mai eficace fata de durerea tonica decat fata de durerea fazica In conditii clinice este mult mai eficace fata de durerea provocata de o boala decat fata de durerea provocata experimental (14).
Efectul analgezic al morfinei se manifesta mai putin asupra intensitatii perceptiei dureroase cat mai ales asupra componentelor afective ale durerii. Foarte adesea, bolnavii sub tratament cu morfina declara ca percep durerea dar aceasta nu ii mai deranjeaza. Eficacitatea foarte mare a morfinei fata de durerea tonica ar putea fi datorata in buna masura inlaturarii componentei afective a durerii si mai putin ridicarii pragului sensibilitatii dureroase (14).
Morfina diminueaza intensitatea oricarui stimul negativ din punct de vedere afectiv.
Morfina este indicata pentru tratamentul durerii moderate și severe și a durerii cronice. Este folosita preoperator pentru efectele sale anxiolitice și pentru a reduce doza de anestezice. Este folosita curent in tratamentul dispneei din edemul pulmonar. De asemenea este folosita in infarctul miocardic datorita efectelor bradicardice și vasodilatatoare. Morfina și alți opioizi au efect sedativ intens și o depresie respiratorie crescuta cand sunt combinați cu alte sedative, ca alcoolul sau barbituricele.
Au fost raportate și mecanisme periferice ale efectului analgezic al morfinei a caror importanța devine din ce in ce mai apreciata (12).
In administrarea cronica, principala reactie adversa este toxicomania si dependenta, foarte cunoscuta sub numele de morfinomanie. Forma completa a morfiomaniei implica dependenta fizica, psihica, toleranta si psihotoxicitate.
Toleranta nu se instaleaza pentru toate efectele morfinei. Se instaleaza pentru majoritatea efectelor psihofarmacologice cum ar fi euforia, efectul anxiolitic, cresterea capacitatii de imaginatie dar si pentru reactiile adverse ale drogului cum ar fi efectul de deprimare al respiratiei si cel vomitiv.
In ceea ce priveste efectul analgezic se dezvolta toleranta fata de efectul morfinei in durerea fazica, dar toleranta este extrem de slaba fata de efectul analgezic al morfinei in durerea tonica.
Morfina actioneaza agonist asupra tuturor receptorilor opioizi (µ, k si δ) cu exceptia receptorilor ORL, dar are un efect mai intens asupra receptorilor µ.
Utilizarea morfinei este mult restrictionata datorita riscului de a dezvolta toxicomanie si dependenta si sunt considerate substante toxice si stupefiante sau droguri de mare risc (14).
|
