Documente online.
Username / Parola inexistente
  Zona de administrare documente. Fisierele tale  
Am uitat parola x Creaza cont nou
  Home Exploreaza
Upload




























TRAMADOLUL-Proprietati farmacologice

medicina




TRAMADOLUL-Proprietati farmacologice





enantiomeri, fiecare dintre ei avand afinitati diferite pentru diversi receptori. (+) Tramadolul este un agonist selectiv al receptorilor  si inhiba preferential recaptarea serotoninei, in timp ce (-) Tramadolul inhiba in mod special recaptarea noradrenalinei. Actiunea celor doi enantiomeri este atat complementara cat si sinergica, avand ca rezultat efectul analgezic al (+/-) Tramadolului.

Dupa administrarea orala, Tramadolul a demonstrat o biodisponibilitate de 68% , valoarea de varf a concentratiei serice fiind

atinsa in doua ore. Cinetica eliminarii poate fi descrisa ca bicompartimentala, cu un timp de injumatatire de 5,1 ore pentru Tramadol si de 9 ore pentru derivatul M1dupa o singura doza orala de 100 mg. Aceasta explica acumularea in doua componente- medicamentul primar si derivatul sau care este observata in timpul unui tratament cu doze multiple de Tramadol.

Doza zilnica de Tramadol recomandata este de 50-100mg la fiecare 4-6 ore, cu o doza totala maxima de 400mg pe zi. Durata efectului analgezic dupa o doza unica de 100mg este de aproximativ 6 ore. Efectele secundare, in special greata, sunt dependente de doza si de aceea este mult mai probabil sa apara daca doza de incarcare este mare. Reducerea acestei doze in timpul primelor zile de tratament este un factor important pentru imbunatatirea tolerabilitatii. Al 525g62f te efecte secundare includ deprimarea respiratiei, disforie si constipatie dar, de obicei sunt mai putin severe decat ale celorlalte opioide.

Tramadolul poate fi administrat concomitent cu alte analgezice, in special cu cele cu actiune cu actiune periferica, in timp ce medicamentele care deprima functia SNC pot spori efectul sedativ al Tramadolului. De asemenea nu va fi administrat impreuna cu IMAO si va fi evitata administrarea concomitent cu medicamente antidepresive centrale.

Tramadolul are proprietati farmacodinamice si farmacocinetice care fac improbabila ajungerea la dependenta. Aceasta a fost demonstrata prin diverse studii controlate si de supraveghere post-marketing care a relevat un numar destul de mic de pacienti la care a aparut toleranta sau abuz de Tramadol, ceea ce il face sigur si valoros in tratarea mai multor tipuri de durere care nu necesita opioide puternice.


1 Activitatea analgezica


al Tramadolului -100mg oral a fost superior celui placebo intr-un studiu dublu orb incrucisat la voluntari sanatosi cu durere indusa de stimularea transcutanata selectiva a nervului sciatic. Peak-ul efectului analgezic aparut dupa administrarea Tramadolului si acesta a persistat timp de 6 ore.

În compararea Tramadolului cu metamizolul (21) s-a demonstrat ca efectul Tramadolului 100mg a fost superior dozelor de 500 si 1000mg metamizol, iar in doza de 50mg a fost echivalent cu metamizolul in doza de 1000mg.Folosind stimularea electrica cutanata, nu s-a decelat o diferenta semnificativ statistica intre efectul analgezic al petidinei (1mg/kgc) si cel al Tramadolului (2mg/kgc)(21).


2 Efecte asupra respiratiei


Analgezicele opioide cu prototipul lor , morfina, cauzeaza o scadere a sensibilitatii centrului respirator la CO2 cu scaderea frecventei respiratorii si cresterea concentratiei CO2 alveolar.Posibil ca descresterea ratei respiratorii sa fie datorata unei analgezii efective decat unei deprimari veritabile a respiratiei.

La voluntari sanatosi (21) o doza i.v. de Tramadol de 1 sau 1,5mg/kgc a produs o deprimare a respiratiei, dependenta de doza, mai mica decat morfina. Postoperator, o doza de 100mg Tramadol i.v. a produs efecte irelevante clinic asupra respiratiei (21) sau a produs o reducere in functie de doza a respiratiei, dar mai mica decat morfina (21). Si fata de nalbufina, Tramadolul are aceeasi scadere mai redusa a ratei respiratorii pe un lot de copii de 1 -9 ani. Efecte mai pregnante asupra respiratiei a avut oxicodona care a produs o deprimare semnificativa a

Sistemul descendent inhibitor are un rol important in analgezie. Una din caile importante porneste din regiunea periapeductala cenusie (PAG) a mezencefalului si face prima sinapsa in nucleus raphae magnus si apoi se proiecteaza la maduva spinarii. Neurotransmitatorul eliberat in aceasta cale este serotonina. O alta cale descendenta porneste din locus ceruleus din punte. Neurotransmitatorul eliberat este noradrenalina, care pare sa inhibe raspunsul dureros in maduva spinarii printr-un mecanism alfa – adrenergic. Zona PAG, rafeul si cornul posterior al maduvei spinarii contine o mare densitate de peptide opioide endogene si receptori opioizi. Mecanismul prin care analgezicele opioide inhiba perceptia durerii implica in parte activarea cailor descendente serotoninergice si noradrenergice.

Într-un studiu recent (30), efectul antinociceptiv al Tramadolului in testul tail-flick la soareci a fost complet antagonizat de naloxona sugerand un mecanism de actiune opioid. S-a legat insa cu afinitate modesta de receptorii miu si cu afinitate slaba de receptorii kappa si delta, valorile Ki fiind de 2.1, 57.6 si 42.7 microM, respectiv. Deci, componenta opioida a antinociceptiei induse de tramadol este mediata de receptorii opioizi miu. În contrast cu testul tail-flick la soareci antinociceptia indusa de tramadol in testul de contorsionare la soareci, hot plate la soareci sau hot-plate test la sobolani a fost doar partial antagonizata de naloxona implicand o componenta nonopioida. A inhibat in vitro recaptarea sinaptosomala de NA si 5HT cu Ki de 0,8 la 1,0 micromol/L, respectiv. În acelasi test morfina, codeina si dextropropoxifenul au fost inactive la 10 micromol/l. Tramadolul la concentratiile de 10 la 100 micromol/l nu a inhibat recaptarea dopaminei, 5-adenozinmonofosfatului sau a GABA.

În unele experiente (20), Tramadolul a inhibat recaptarea noradrenalinei si serotoninei, in timp ce yohimbina si ritanserina au blocat antinociceptia produsa de administrarea intratecala a Tramadolului dar nu a morfinei in testul tail flick la sobolani. Efectul analgezic al Tramadolului a fost semnificativ scazut de yohimbina si idazoxan – antagonisti alfa 2- si aproape complet abolit cand naloxona s-a administrat in acelasi timp.

Enantiomerul (+) este cel mai potent inhibitor al recaptarii serotoninei, iar enantiomerul (-) este cel mai potent inhibitor al recaptarii noradrenalinei. Racematul si enantiomerul (+) au fost active intr-un model de durere cronica inflamatorie (30). De asemenea, in vitro, s-a demonstrat ca (+) Tramadol este specific pentru receptorul miu si transportorul de serotonina, in timp ce enantiomerul (-) are o afinitate mai mare pentru transportorul de noradrenalina(13).

La voluntari sanatosi yohimbina a scazut semnificativ efectul analgezic al Tramadolului, iar in combinatie cu naloxonul a abolit efectul Tramadolului pe toata perioada studiului. Aceasta interactiune arata rolul important al modularii monoaminergice si sinergismul cu agonismul opioid in antinociceptia produsa de Tramadol dupa o singura doza orala (9).

A inhibat recaptarea de serotonina in sinaptosomi purificati din cortex frontal de sobolani si a indus eliberarea 5-HT in felii corticale frontale , ultima actiune fiind blocata de 6 nitroquipazina , un inhibitor

selectiv al recaptarii serotoninei, (+) - enantiomerul fiind de cca 4 ori mai potent decat enatiomerul (-), avand loc o interactiune a Tramadolului cu transportorul neuronal de 5HT, sistemul de recaptare intact fiind necesar pentru cresterea concentratiei extraneuronale de Tramadol, indicand un sediu intraneuronal de actiune. (11).

A inhibat recaptarea NA tritiate in sinaptosomi purificati hipotalamici, enantiomerul (–) fiind de cca 10 ori mai potent decit (+) Tramadol (12), aceasta blocare fiind selectiva comparativ cu recaptarea dopaminei.

A crescut nivelul extraneuronal de NA in maduva spinarii prin interferarea competitiva cu mecanismele de recaptare a noradrenalinei (34).

S-a demonstrat ca serotonina este responsabila pentru efectul antinociceptiv al Tramadolului in faza a II-a a testului cu formalina si acest efect este mediat prin receptori 5HT(2) (29).

A inhibat competitiv functia transportorului pentru noradrenalina la nivelul situsurilor de legare a desipraminei in celule de medulosuprarenala si probabil neuronii noradrenergici ale sistemului descendent inhibitor (40).

Eliberarea de serotonina contribuie la efectul Tramadolului in experiente in vitro cu felii de cortex frontal de sobolan preincubate cu [3H]5-HT. S-a demonstart ca induce eliberare de 5HT mediata de caraus si prin exocitoza (35).

Pindololului racemic (2 mg/kg, s.c.), un beta blocant adrenergic si un antagonist 5HT(1A/1B) care blocheaza feed back-ului care inhiba activitatea serotoninergica neuronala, mediata de autoreceptorii somatodendritici (5-HT)(1A) a “facut” analgezica o doza acuta non-efectiva de Tramadol (10-40 mg/kg, i.p.) in 2 teste antinociceptive : testul placii incalzite (soareci) si in testul plantar (sobolani) (39). Un agonist selectiv al 5-HT(1A) a redus efectul analgezic al Tramadolului in ambele teste. Aceste rezultate arata implicarea receptorilor somatodendritici 5-HT(1A) in efectul analgezic al Tramadoului.

Într-un alt studiu (1), ondansetronul a redus efectul analgezic tramadolului, probabil prin blocarea receptorilor spinali 5-HT(3). În durerea postoperatorie ondansetronul a crescut doza analgezica de Tramadol, sugerand faptul ca, atunci cand sunt antagonizati pentru scop antiemetic receptorii 5-HT(3) cresc nociceptia, demonstrandu-se rolul antinociceptiv al receptorilor serotoninici subtipul 3 - 5-HT(3).

Enantiomerul (+) este cel mai potent inhibitor al recaptarii serotoninei, iar enantiomerul (-) este cel mai potent inhibitor al recaptarii noradrenalinei. Racematul si enantiomerul (+) au fost active intr-un model de durere cronica inflamatorie (31).

(-) Tramadol a fost de 5 ori mai potent de a inhiba recaptarea NA decat a serotoninei (21). Descresterea descarcarilor spontane a NA din celulele din locus ceruleus indusa de enantiomerul (–) al Tramadolului a fost abolita in prezenta antagonistului receptorilor alfa-2 rauwolscina.

În testul de contorsionare la soarece si in hot plate test, insa nu in testul tail flick, cei 2 enantiomeri au actionat sinergic in producerea analgeziei (31).

Alte experimente au demonstrat ca (±) Tramadol si (-) Tramadol au avut efect antidepresiv like la soareci, mai probabil mediat prin sistemul noradrenergic decat prin cel serotoninergic sau opioid (38).

Într-un studiu (18) s-a examinat efectul administrarii cronice asupra nivelului pre-si postsinaptic al monoaminelor, la sobolani masculi Wistar. Autoradiografia cantitativa a relevat ca legarea specifica frontocorticala a [3H]dihdroalprenolol si [3H]ketanserin a fost mai joasa la grupul tratat cronic cu Tramadol decat la control. Tramadolul administrat cronic nu a avut nici un efect asupra magnitudinii efluxului de NA stimulat electric sau recaptarii in locus coeruleus (LC). Desi dexmedetomidina a scazut efluxul NA in LC egal la grupurile cu Tramadol si martor, desipramina a crescut efluxul NA in LC mai mult la martor decit la sobolanii tratati cu Tramadol. Tramadolul cronic nu a avut nici un efect asupra efluxului 5HT in nucleul dorsal sau median al rafeului. Recaptarea 5HT la cei tratati cu Tramadol a fost mai lenta in acesti nuclei. Un agonist al receptorilor 5-HT1A a redus efluxul de 5HT in ambii nuclei. Astfel s-a demonstrat ca Tramadolul are multe caracteristici neurochimice pre si postsinaptice ale antidepresivelor conventionale.

S-a investigat efectul Tramadolului asupra receptorilor muscarinici folosind oocite de Xenopus laevis si culturi de celule de medulosuprarenala. Tramadolul a inhibat curentii indusi de acetilcolina in oocite ce exprimau receptori M1. La concentratii relevante clinic Tramadolul inhiba functia receptorilor muscarinici. Aceasta poate explica actiunile neuronale si efectele anticolinergice ale Tramadolului (41).

S-a cerecetat efectul Tramadolului pe celule cromafine din medulosuprarenala de bovine asupra secretiei de catecolamine, cresterii concentratiei de calciu citosolic indusa de nicotina si modificarilor curentilor membranari si s-a investigat efectul Tramadolului asupra receptorilor alfa 7 nicotinici exprimati de oocite de Xenopus (42). Tramadolul a suprimat dependent de doza secretia de catecolamine indusa de carbacol, in timp ce nu a avut efect asupra secretiei de catecolamine indusa de veratridina sau o concentratie mare de potasiu. Tramadolul a suprimat cresterea concentratiei de calciu indusa de nicotina in functie de doza. A inhibat curentii de intrare indusi de nicotina, dar inhibitia nu a fost afectata de naloxon. A inhibat curentii nicotinici mediati prin receptorii alfa 7 exprimati de oocitele de Xenopus. A inhibat curentii alfa-bungarotoxin-senzitivi si curentii nicotinic insenzitivi in celulele cromafine medulosuprarenale bovine. În concluzie , Tramadolul a inhibat secretia de catecolamine partial prin inhibarea functiei receptorilor nicotinici, intr-o maniera naloxon insensibila, subtipul de receptori alfa 7 fiind cei inhibati de Tramadol.














7 Interactiuni farmacologice


Pindololul racemic (2 mg/kg, s.c.), un beta blocant adrenergic si un antagonist al receptorilor 5HT 1A/1B, care intensifica raspunsul antidepresiv al SSRI datorita blocarii feed-backului care inhiba activitatea serotoninoergica neuronala mediata prin autoreceptorii somatodendritici 5HT1A. a facut analgezica o doza acuta noneficace de Tramadol (10¯40 mg/kg, i.p.) in 2 teste antinociceptive la soareci si la un test la sobolani. În plus, un agonist selectiv al receptorilor 5-HT1A a redus efectul analgezic al Tramadolului in aceleasi teste. Se demonstreaza implicarea receptorilor somatodendritici 5-HT1A in efectul analgezic al Tramadolului (39).

S-a comparat efectul Tramadolului in sine (75 mg) cu combinatiile Tramadol 75 mg +clonidina 150 micrograme si Tramadol 75mg +droperidol 2,5 mg, in legatura cu efectul analgezic si efectele adverse (15), prin implantarea de catetere epidurale preoperator in spatiile L3-L4 la pacienti cu chirurgie abdominala inferioara. Tramadolul in combinatie cu droperidolul si clonidina a prelungit durata analgeziei, dar droperidolul a fost o alternativa mai buna cind s-au luat in considerare efectele adverse si proprietatile antiemetice ale acestuia.

S-a cercetat interactiunea antinociceptiva a Tramadolului cu doi blocanti ai canalelor calciului (BCC) – verapamilul si nifedipina - in experiente pe soareci, folosind testul placii incalzite. Studiul a fost justificat, avand in vedere datele referitoare la actiunea antinociceptiva proprie a BCC, si mai ales actiunea potentializatoare asupra analgeziei indusa de opioide. Rezultatele au demonstrat ca, spre deosebire de alte opioide, asocierea Tramadolului cu BCC in dozele folosite nu a potentat efectul acestuia, producand o scadere nesemnificativa a efectului. Lipsa unui sinergism potentializator se poate datora faptului ca in mecanismul complex de actiune al Tramadolului influentarea sistemului monoaminergic antinociceptiv descendent are o pondere mai mare decat activarea receptorilor opioizi.

S-a studiat la soareci (7) folosind testul placii incalzite influenta unor central deprimante fenotiazinice asupra efectului antinociceptiv al Tramadolului. Clorpromazina si levomepromazina au avut un efect antinociceptiv propriu si au potentat statistic semnificativ efectul analgezic al Tramadolului. Trifluoperazina, dotata tot cu actiune antinociceptiva a intensificat efectul Tramadolului numai in doza mai mare, iar tioproperazina practic nu a influentat efectul Tramadolului. Prometazina a fost sinergica cu efectul analgezicului numai cand s-a administrat in doza mai mica. Neurolepticele sedative maresc actiunea analgezica a Tramadolului in timp ce neurolepticele incisive manifesta o interactiune slaba sau chiar nu influenteaza efectul antinociceptiv al analgezicului studiat. O astfel de asociere poate fi preconizata datorita proprietatilor de trezire ale Tramadolului.

S-a cercetat(5) existenta unui sinergism intre actiunea antinociceptiva a Tramadolului si a 2 inhibitori selectivi ai COX2(meloxicam si rofecoxib), folosind testul placii incalzite pe soareci. Inhibitorii COX2 au avut un efect antinociceptiv in dozele studiate, mai ales la 60’ de la administrare, iar asocierea celor doua antiiflamatoare cu Tramadolul practic nu a realizat o prelungire statistic semnificativa a timpului de reactie fata de tratamentul simplu cu analgezic.

S-a studiat de asemenea(6) la soareci albi, folosind testul placii incalzite, efectul unor medicamente care influenteaza neurotransmisia monoaminergica (ciproheptadina, propranolol, pindolol, clonidina) asupra actiunii antinociceptive a tramadolului (20, 40 mg/kgc). Ciproheptadina (5mg/kgc) si Clonidina (100 microg/kgc) au avut efect antinociceptiv propriu si au potentat, statistic semnificativ efectul analgezic al Tramadolului. Propranololul (10 si 20 mg/kgc), care in sine nu a avut efect antinociceptiv, producand in doza mare efect letal la unele animale, a potentat in doza mai mica efectul antinociceptiv al Tramadolului numai la 60’ de la administrare. Pindololul in doza de 1 mg/kgc a avut efect antinociceptiv propriu la 60 ‘ , dar nu apotentat efectul Tramadolului, iar in doza de 2 mg/kgc avut efect in ambele momente ale urmaririi. A potentat efectul Tramadolului in doza de 20 mg/kgc la 30’ si 60’, iar al Tramadolului 40 mg/kgc numai la 60’ de la administrare.

Folosirea concomitenta cu carbamazepina, un inductor enzimatic, duce la cresterea semnificativa a metabolizarii Tramadolului cu reducerea corespunzatoare a timpului de injumatatire cu 50%. Pot fi necesare doze aproape duble de Tramadol pentru efect analgezic corespunzator al acestuia daca se prescrie concomitent cu aceasta

T1/2 de eliminare al Tramadolului si M1 a crescut cu 19 si respectiv 25% dupa administrarea de cimetidina 400 mg, de 2 ori pe zi, timp de 3 zile. Excretia cumulativa renala a Tramadolului a crescut cu 29% si a M1 a scazut cu 27%. Aceste modificari nu au fost considerate clinic semnificative si reducerea dozelor de Tramadol nu este necesara in timpul co-administrarii cu cimetidina.

Concentratia serica a Tramadolului poate creste in timp ce concentratia metabolitului major M1 poate scadea cand chinidina (un inhibitor al citocromului P450 CYP2D6) si Tramadolul se prescriu concomitent.

Folosirea concomitenta cu antidepresive triciclice (ADTc), antidepresive care inhiba selectiv recaptarea serotoninei (SSRI) si neuroleptice poate creste riscul de convulsii la pacienti cu factori predispozanti, deoarece SSRI inhiba metabolizarea Tramadolului, iar ADTc, neurolepticele si SSRI reduc pragul convulsivant al Tramadolului (37).











Document Info


Accesari: 3301
Apreciat:

Comenteaza documentul:

Nu esti inregistrat
Trebuie sa fii utilizator inregistrat pentru a putea comenta


Creaza cont nou

A fost util?

Daca documentul a fost util si crezi ca merita
sa adaugi un link catre el la tine in site

Copiaza codul
in pagina web a site-ului tau.




eCoduri.com - coduri postale, contabile, CAEN sau bancare

Politica de confidentialitate




Copyright © Contact (SCRIGROUP Int. 2022 )