Documente online.
Username / Parola inexistente
  Zona de administrare documente. Fisierele tale  
Am uitat parola x Creaza cont nou
  Home Exploreaza
Upload



















































STRATEGII TERAPEUTICE

medicina












ALTE DOCUMENTE

Bazele fizice si tehnice ale computertomografiei. Principii de constructie ale unui aparat CT. Tipuri de aparate. Achizitia de date de masura. Reconst
MORFOLOGIA MODIFICĂRILOR POST-MORTEM sI RELEVANŢA LOR ĪN APRECIEREA SALUBRITĂŢII CARCASELOR sI ORGANELOR
FACTORI TERATOGENI
BOLILE APARATULUI URO-GENITAL
GINECOPATIILE PUERPERALE LA VACI sI INFLUENŢA ACESTORA ASUPRA PROCESELOR DE REPRODUCŢIE
SEMIOLOGIE CLINICĂ - APARAT URO-GENITAL
RAPORT DE ASISTENTA TEHNICA
Stomacul
Date importante despre cancerul de san




STRATEGII TERAPEUTICE

Boala hipertensiva indusa de sarcina constituie o provocare extraordinara, atāt prin etiopatogenie, cāt si prin clinica si tratament. Etiologia ei este practic neelucidata. si asta īntrucāt ea este intim legata de acceptarea de catre organismul matern, a semialogrefei reprezentate de ou. Īntelegerea fenomenelor uriase cuprinse īn microcosmosul interactiunii ou-tesut matern, īnca de la stadiul de cāteva celule (morula cu 4 si 8 celule), depinde de posibilitatea descifrarii pe de o parte a mesagerilor ce semnaleaza catre organismul matern prezenta oului, si pe de alta parte a modalitatilor de raspuns matern. De aceea este practic esentiala descifrarea imunologiei sarcinii. Iar descifrarea acesteia nu poate decāt sa urmeze progreselor īn imunologie īn general, deci suntem profund legati de evolutia cercetarii fundamentale īntāi īn biologie, īn lumea celulei, si apoi īn domeniul imunologiei. Dupa cum am aratat īn capitolul tratānd teoriile īn legatura cu cauzele HTA-IS, singura care se adreseaza factorului declansator, primum-movens-ului, este cea imunologica. Celelalte teorii, īn fond, dezvolta si analizeaza diferitele reactii declansate, īnsa, de mecanismul initial, foarte probabil imunologic. Argumentul suprem, īnsa, dupa parerea mea, pentru cautarea aici, īn imunologie, a punctului de plecare, īl constituie intricarea profunda īn acest domeniu a celor doua laturi, īn fond diametral opuse, cea a distrugerilor celulare, si cea a cresterii si repararii celulare.

           

De ce trebuie cautat, cu atāta īnversunare punctul de plecare al bolii? In boala hipertensiva īn afara sarcinii nu se cunoaste acest element, si totusi, practic, lucrurile merg, putem spune, favorabil. Adica, tratamentul deriva din fiziopatologia afectiunii, si este eficient: bolnavul corect tratat este la adapost de complicatiile maladiei. In HTA-IS (hipertensiunea indusa de sarcina), īnsa, dupa cum am īncercat sa arat, simplul tratament hipotensor nu este eficient, ba chiar poate fi nociv, deci contraindicat. Mai mult, esentiala diferenta fata de HTA īn afara sarcinii consta, cred eu, īn faptul ca, īn boala indusa de sarcina, HTA este numai una dintre manifestarile fiziopatologice si clinice, alaturi de alte asemenea manifestari ale bolii. Aceasta hipertensiune indusa de sarcina HTA-IS da si ea niste consecinte fiziopatologice si, bineīnteles, clinice, dar, īnca o data, valorile mari tensionale sunt doar o ramura de manifestari  din arborele care este aceasta patologie indusa de sarcina, denumita Preeclampsie-Eclampsie (PreE), sau disgravidie tardiva DT. Deci tratamentul hipotensor se va adresa doar unei manifestari (cresterea valorilor sistemice ale TA); cele care fac, īnsa, ravagiile fatale, atāt la mama cāt si la fat, sunt celelalte catene ale patogeniei acestei boli:

- afectarea vasculara cerebrala, cu edem cerebral consecutiv, convulsii, coma, accident vascular, amauroza etc,

- sindromul HELLP, cu afectare predominent vasculara hepatica; deci HTA nici nu este element de diagnostic īn aceasta entitate,

-         apoplexia utero-placentara,

-         afectarea cardiaca asemanatoare cardiomiopatiei dilatative.

           

Boala, īn fond, este o tulburare profunda a biologiei materne, generata de prezenta trofoblastului. Daca se trateaza doar HTA, nu se intercepteaza de loc celelalte catene fiziopatologice ale bolii. Iar aceste alte catene continua sa existe, sa functioneze. Ca urmare, apar ca o consecinta distrugerile īn ariile respective. E drept, prin tratamentul hipotensor se protejeaza organismele matern si fetal de efectele nocive ale valorilor TA crescute, dar, subliniez din nou, "raul initial", adica mecanismul de pornire, nu este interceptat, si "continua sa roada".

           

Scopul acestei lucrari, īn fond, este acela de a īncerca sa prezint un concept fiziopatologic consecvent al acestei boli induse de sarcina. Urmarea directa a unui concept fiziopatologic complet si coerent este abordarea terapeutica corecta a bolii. Si, dupa cum am mai spus, īn acest concept patogenic HTA reprezinta doar o catena a mecanismului bolii. De aceea, tratarea doar a HTA nu a dat si nu poate sa dea rezultatul scontat, adica vindecarea mamei si fatului.

           

Ca element de sprijin pentru cele afirmate mai sus aduc faptul ca exista, īn continuare controverse reale īntre diferite scoli de medicina īn ceea ce priveste tratamentul acestei boli. Nici o schema de tratament, cu exceptia, si nu īn totalitate, a celei prezentate īn lucrare, nu a dat rezultatele scontate, nu a vindecat, sau macar ameliorat, toate cazurile de  boala. De ce ? Pentru ca:

            - pe de o parte exista ca abordare terapeutica tratamentul strict doar antihipertensiv. Aceasta terapie adresata doar valorilor tensionale nu a avut si nu are succes. Complicatiile materne si fetale survin īn continuare. Este necesara, de multe ori, golirea de urgenta a uterului, pentru ca altfel nu se mai poate controla evolutia grava materna si/sau fetala. Cum putem explica acest fenomen? Prezenta sarcinii a declansat boala. Aceasta boala evolueaza pe mai multe planuri. Una dintre manifestari este HTA. Tratarea doar a acesteia este insuficienta. Boala īsi urmeaza cursul pe celelalte planuri, ducānd la afectare progresiv mai grava materna si fetala. De aceea, dupa tratamentul hipotensor, ultima resursa terapeutica ramāne īndepartarea factorului declansator - adica golirea uterului.

            - pe de alta parte exista abordarea terapeutica compusa, īn care tratamentul vizeaza mai multe obiective, de regula doua. O componenta este cea antihipertensiva, iar cealalta componenta se adreseaza altcuiva decāt valorile TA. Cui anume ? Unor posibile catene patogenice ale acestei boli induse de sarcina. O data cu interceptarea terapeutica a acestor alte fatete patogenice se poate obtine o ameliorare a mersului bolii (atāt īn afectarea materna cāt si īn cea fetala).

           

Acest altceva terapeutic, folosit īn aceasta categorie de tratament, poate fi sulfatul de magneziu, sau pot fi plasma-expander-ii, sau diureticele, sau medicatia neuroleptica si anticonvulsivanta s.a.m.d.

           

Si aici apar probleme extrem de grave, si de delicate. Acest al doilea element terapeutic se adreseaza unei alte catene patogenice, alta decāt cea a HTA. O conditie esentiala īn alegerea terapiei asociate celei anti-HTA, este certitudinea ca ea nu este nociva pe o a treia catena patogenica. Sa exemplific: ideea folosirii plasma-expander-ilor apare ca o consecinta, fireasca putem spune, a tulburarii patogenice constānd īn īngustarea spatiului intravascular. Practica a demonstrat ca īn multe cazuri tratamentul cu plasma-expander-i nu a dat rezultatele scontate, ba chiar a agravat evolutia bolii. De ce? Pentru ca terapia a fost nociva pe o a treia catena patogenica, cea a alterarii lichidului extracelular, cu consecinta imediata asupra functionari 343o1414d i celulei (impactul final al acestei boli este tulburarea profunda a homeostaziei celulei, consecutiv alterarii grave a compozitiei lichidului extracelular).

           

Dintre toate modalitatile de tratament asociat, cea mai eficienta pāna acum, pe baze atāt experimentale cāt si clinice, este dupa cum am vazut, cea a sulfatului de magneziu.

Cu toate acestea, si modalitatile combinate de tratament dau rezultate de multe ori contradictorii. De aceea nu exista un acord unanim īn acest sens, si de aceea exista multiple comunicari, cu diverse concluzii pentru diferite scheme terapeutice. Pentru ca o aceeasi schema de tratament nu duce mereu la rezultate proaste (s-ar renunta la ea!), sau foarte bune (s-ar accepta īn unanimitate!). De ce sunt rezultatele contradictorii?

           

Tocmai, īn actualul concept patogenic, aceste rezultate depind de momentul īnceperii tratamentului, deci de extinderea proceselor fiziopatologice, deci de severitatea si extinderea leziunilor la īnceputul tratamentului.

Evolutia non-liniara a bolii, dupa cum am aratat, face dificila cuantificarea precisa a gradului de boala, de leziune, si deci a efectelor tratamentului. De aici rezultatele contradictorii, cānd slabe, cānd favorabile. Cele favorabile se obtin, īn acest concept patogenic, atunci cānd, logic, afectarea este moderata. Afectarea severa, extinsa, īnseamna lipsa de raspuns la tratament.

           

In fond, chiar aceasta evolutie non-liniara a bolii este de neexplicat īn conceptul patogenic clasic. Debutul bolii direct prin complicatie  grava, de exemplu preeclampsie sau apoplexie utero-placentara, este inexplicabil prin acest concept. La fel, trecerea de la forma usoara de boala, de debut (HTA-IS), direct la complicatia severa, chiar fatala.

           

De aceea propun un nou concept patogenic, o noua perspectiva asupra fiziopatologiei acestei boli, īn īncercarea de a  raspunde la toate aceste īntrebari. Voi arata īntāi premisele de la care am plecat. Voi īncerca apoi sa cuprind īn acest concept, pe cāt posibil, toate faptele cunoscute, clinice, paraclinice si terapeutice. De asemenea, cred ca trebuie modificata terminologia acestei afectiuni. De aceea propun revenirea la denumirea de disgravidie de ultim trimestru sau disgravidie tardiva, pentru a arata caracterul general, sistemic al bolii. Voi reveni pe parcurs la definirea noii denumiri.

           

Boala este generala, sistemica. Ea apare doar atunci cānd este prezent trofoblastul. Nu exista īn absenta acestuia, deci īn afara sarcinii; si este definitiv tratata, vindecata, prin īndepartarea placentei. Si, o data sarcina (trofoblastul) īndepartata, adica dupa nastere, vindecarea este completa.

           

Etiologia bolii este necunoscuta. Consider ca, foarte probabil, ea este imunologica. Dar, indiferent daca este imunologic sau nu, punctul de plecare īnseamna o lezare vasculara. Deci boala este o boala sistemica vasculara. Atunci cānd spun punct de plecare imunologic iau īn considerare modificarile adaptative imunologice materne, induse de prezenta sarcinii. Recunoasterea sarcinii presupune reactii īn teritoriul matern, īn primul rānd vasculare. Esential, se induce reactia sistemului īnnascut de aparare, adica cel inflamator, primul pas pentru activarea sistemului adaptativ, adica imunologic. Treptat celulele endoteliale, celule tinta īn cadrul inflamatiei, sufera, deci functionarea lor devine deficitara. Se explica astfel scaderea serica a substantelor vasodilatatoare sintetizate īn endoteliu: prostaciclina, EDRF, etc. Suferinta celulei endoteliale se explica si prin acumularea de trigliceride īn ea. Aceasta acumulare, pe de alta parte, compromite īn plus functionarea celulei, astfel īncāt boala avanseaza. Ce anume duce la acumularea de lipide īn celula endoteliala? Cel putin doua fenomene: hiperlipidemia si scaderea albuminemiei. Despre hiperlipidemie - stim ca este caracteristica sarcinii. Iar hipoalbuminemia - care poate este elementul trigger īn acest lant fiziopatologic - survine datorita mai multor cauze.

           

Dar mai īntāi sa ne īntoarcem putin la celula endoteliala care īncepe sa intre īn suferinta. Si īncepe sa scada īn aceasta celula sinteza de factori vasodilatatori. In paralel, pe masura ce lezarea endoteliala avanseaza, trombocitele adera īn zonele afectate. Lezarea endoteliala avanseaza consecutiv actiunii, prezente īn continuare, a acelui/acelor elemente ce-si au originea īn conflictul trofoblast-decidua (reactiile materne imunologice, de a caror modulare depinde acceptarea sarcinii).

Aderarea trombocitelor la endoteliul lezat sporeste, si pentru ca celulele endoteliale nu mai produc factori care sa inhibe aderarea si agregarea plachetara. Acum, pe plan central trece trombocitul, practic dupa ce celula endoteliala a fost anihilata, depasita, īnvinsa, deci distrusa. Agregarea trombocitara, initiata īn scopul vindecarii leziunii endoteliale, devine de acum nociva, pe masura ce īntinderea leziunilor endoteliale creste. Pe de alta parte, extinderea implicarii trombocitare, direct proportionala cu extinderea afectarii endoteliului, duce la eliberarea de mari cantitati de produsi trombocitari, īn primul rānd tromboxan TxA2. Cantitatea patologic de mare de tromboxan face ca efectul vasoconstrictor al acestuia sa se manifeste nu numai local, ci sistemic. Putem spune ca limita dintre fiziologic si patologic o marcheaza trecerea tromboxanului din substanta cu actiune paracrina īn substanta cu actiune sistemica. In paralel cu TxA2, din zona lezata se vor elibera si alti mediatori ai vasoconstrictiei, īn scopul diminuarii circulatiei locale, pentru a permite repararea leziunilor. O parte importanta a acestor mediatori sunt citokinele, limfokine si macrokine, eliberate de limfocitele si macrofagele implicate īn reactiile din zona afectata. Kininele plasmatice sunt si ele parte a raspunsului vasoconstrictor initiat īn teritoriul vascular afectat. Ca si pentru tromboxan, trecerea la patologic este marcata de evolutia sistemica a acestor substante ce fiziologic actioneaza doar paracrin.

           

Deci aceasta patologie indusa de sarcina este o afectiune vasculara sistemica. Cel initial afectat īn cadrul bolii este endoteliul. Suferinta endoteliala este cea care deschide seria impactelor patologice asupra diverselor organe si sisteme. De aceea consider celula endoteliala ca fiind celula tinta īn aceasta patologie indusa de sarcina. Lezarea endoteliala, dupa mecanismul descris, atrage suferinta mai mult sau mai putin manifesta īn diferite teritorii vasculare, īn functie de gradul de lezare vasculara si timpul scurs de la debutul bolii. Luānd īn consideratie mecanismele descrise īn capitolul despre inflamatie si reactia inflamatorie sistemica, consider ca elementul central si particular totodata al acestei boli induse de sarcina, este dubla agresare endoteliala. Descrierea acestui mecanism, si a importantei lui, sunt posibile datorita īntelegerii īn profunzime a organului deosebit de complex care este endoteliul vascular.

           

Celula endoteliala, dupa cum spuneam, este dublu agresata. Pe de o parte, este agresata primar, īn cadrul mecanismului initial al acestei patologii induse de sarcina. Lezarea initiala endoteliala este, dupa cum  am aratat, de domeniul imunologiei, īn cadrul reactiei inflamatorii materne; de asemenea, exista si o perturbare sistemica a metabolismului lipidic, cu suferinta certa a celulei endoteliale (voi reveni asupra acestui subiect).

           

A doua agresare endoteliala, consider eu, survine īn cadrul extensiei reactiei inflamatorii, ce devine sistemica. Aceasta este, foarte probabil, modalitatea cea mai importanta de extindere si agravare a bolii. Afectarea initiala, legata de prezenta sarcinii, se reduce foarte probabil la un teritoriu vascular limitat, de regula cel al circulatiei utero-placentare. Mai departe intra īn joc, pe lānga factorii initiali agresori, mediatorii inflamatiei, care vor actiona sistemic.

           

Reactia inflamatorie ar trebui sa fie locala. Ea are ca scop amplificarea locala a reactiilor de aparare si regenerare ale gazdei, inclusiv prin mobilizarea la distanta a celulelor necesare. Atunci, īnsa, cānd acesti mediatori ai inflamatiei cresc cantitativ si actioneaza sistemic īn loc de paracrin/autocrin, atunci reactia inflamatorie devine sistemica, iar efectele finale asupra organismului sunt profund nefaste.

           

Pornind de la scopul acestei reactii inflamatorii, s-a stabilit precis ca printre elementele ei cheie se numara activarea celulelor imunocompetente, inclusiv polimorfonuclearele neutrofile (PMN) si macrofagele, si lezarea celulei endoteliale. Aceasta deoarece reactia inflamatorie trebuie sa permita o desfacere a barierei endoteliale, astfel īncāt celulele imunocompetente sa poata trece din torentul circulator īn interstitiu, spre zona suferinda. Ce anume genereaza aceste doua actiuni? Raspunsul este mediatorii inflamatiei, adica citokinele (IL-1, IL-6, IL-8, TNF factorul necrozant tumoral) - casectina), complementul, sintaza oxidului nitric, moleculele de aderare celulara, PDGF-factorul plachetar de crestere, proteinele de faza acuta. De unde provin acesti mediatori ai inflamatiei? Din tesutul lezat, agresat initial, deci din endoteliul initial atacat, ca primum movens al bolii.

           

Īn plus, si este foarte important, acesti mediatori ai inflamatiei au si actiune asupra tonusului vascular. Astfel se explica hipertensiunea arteriala īntālnita frecvent, dar nu mereu, īn aceasta patologie indusa de sarcina.

           

Importanta celulei endoteliale si a polimorfonuclearului neutrofil ca elemente centrale īn reactia inflamatorie sistemica reiese din fenomenul de cooperare dintre cele doua celule o data activate. Rezultatul acestei cooperari este geneza unor extrem de puternici biologic mediatori ai inflamatiei. De exemplu, PMN-ul activat sintetizeaza leukotriene gen LTA4 din AA (acidul arahidonic) furnizat de celula endoteliala. Leukotrienele din PMN sunt īnsa labile. De aceea ele sunt trecute īn celula endoteliala, unde sub actiunea glutation-S-transferazei de aici, sunt transformate īn cisteinil-leukotriene, exemplu cisteinil-LTA4, produse stabile, extrem de puternice vasoactiv. Practic prin cooperarea PMN-celula endoteliala dupa ce sunt activate, fiecare celula īsi compenseaza minusurile de echipament enzimatic. Avem de-a face aici, īn fond, cu un mecanism de protectie al organismului, prin care produsii foarte puternici biologic nu se produc decāt prin conlucrarea mai multor celule activate.

           

Activare celulara īnseamna, printre altele, exprimarea pe suprafata ei a unor molecule de aderare celulara. Moleculele de aderare exprimate īn urma activarii celulei endoteliale si a PMN-ului, se exprima sub trei forme:

1) Superfamilia imunoglobulinelor, cuprinde receptorii specifici antigenici ai limfocitelor T si B si molecula nr. 1 de adeziune intercelulara (ICAM-1).

2) Selectinele, exprimate pe celula endoteliala, si care interactioneaza cu neutrofilele si limfocitele, de ex. ELAM-1, adica molecula nr. 1 de aderare leucocit-celula endoteliala. Este indusa de catre casectina si IL-1 pe suprafata celulei endoteliale.



3) Familia integrinelor, care interfera cu activarea leucocitelor, cu aderarea plachetelor si  migrarea celulara. Un exemplu este complexul CD 11b/CD 18. Exprimarea lor este indusa, pe lānga citokine, de complement, leukotriene si PAF (factorul activator plachetar).

           

Celula endoteliala, o data activata, va reactiona īntāi prin cresterea sintezei substantelor vasoactive normal produse aici. Va prevala actiunea vasodilatatoare, gratie prostaciclinei si EDRF. Pe masura īnsa ce boala avanseaza, suferinta celulei endoteliale se agraveaza, culminānd cu moartea ei. De aceea sinteza de factori vasodilatatori va scadea pāna la disparitie, din doua motive. Īntāi, dupa cum am vazut, are loc procesul de cooperare al celulei endoteliale activate cu PMN-ul activat. In cadrul acestei cooperari este folosit AA acidul arahidonic din celula endoteliala, el deci nemaifiind disponibil pentru sinteza de prostaciclina. Iar al doilea motiv este suferinta progresiv grava a celulei endoteliale cu moartea ei, deci motiv direct de absenta de sinteza de factori vasodilatatori. Īn paralel are loc si activarea trombocitelor, rezultatul net vasoactiv fiind cel binecunoscut, adica prevalenta neta a factorilor vasoconstrictori. Iar distrugerea celulelor endoteliale va avea ca efect transvazarea continutului vascular spre spatiul interstitial, cu compromiterea celulelor proprii tesutului respectiv.

           

Din cele spuse pāna acum reiese ca celula endoteliala intra īn suferinta prin urmatoarele mecanisme:

1) Reactiile de acceptare imunologica, si care actioneaza ca primum movens al bolii, tinta lor fiind endoteliul.

2) Citokine si radicali liberi, ca efectori īn reactia inflamatorie sistemica declansata de afectarea primara endoteliala.

3) Perturbarea metabolismului lipidic.

           

Voi detalia putin acest ultim mecanism de afectare a celulei endoteliale, deoarece modificarea metabolismului lipidic, atāt īn sarcina normala, cāt si īn cea patologica explica, poate chiar īn totalitate, afectarea hepatica īn sarcina.

Severitate afectarii hepatice īn disgravidia de ultim trimestru (DUT), sau tardiva DT, este variabila. Cazul extrem este sindromul HELLP, dar afectare hepatica cu disfunctie severa exista īn toate cazurile de DT grava. Ficatul este, foarte probabil, afectat prin doua mecanisme:

·      agresarea endoteliala īn circulatia hepatica, cu pierderi vasculare īn interstitiu, cu modificare a lichidului extracelular, si, deci, alterare a functiei hepatocitului;

·      prin agresare directa a hepatocitului, si anume prin perturbarea metabolismului lipidic.

           

Īn sarcina are loc o activare a lipolizei, ca modificare materna necesara asigurarii hranirii optime a fatului. Hormonul lactogen placentar (HPL) stimuleaza lipaza sensibila hormonal, cu cresterea consecutiva a acizilor grasi liberi (FFA). Important, devine din ce īn ce mai evident ca acizii grasi din triacilglicerol, si nu cei legati de albuminele plasmatice, sunt sursa principala de acizi grasi din placenta, de unde sunt trecuti apoi, prin transport transplacentar īn compartimentul fetal, prin hidroliza mediata de lipoproteinlipaza placentara.

Īn mod normal, FFA ajunsi īn hepatocit urmeaza doua cai, si anume: beta-oxidarea, cu producere de energie si intermediar corpi cetonici, si sinteza de trigliceride (TGL). Acestea, TGL, sunt eliberate de hepatocit sub forma VLDL (lipoproteine cu densitate foarte mica).

Īn a doua jumatate a sarcinii normale se īnregistreaza un flux crescut de FFA, cu o crestere a TGL sintetizate īn ficat, si deci o eliberare crescuta de VLDL din hepatocit. Īn disgravidie fluxul de FFA este mult crescut fata de sarcina normala, si apare devreme īn dezvoltarea bolii, īnainte de manifestarile clinice. Se pare ca principala explicatie a acestei cresteri a FFA este eliberarea accentuata din periferie prin lipoliza accentuata, si nu scaderea activitatii hepatocitului.

Fluxul crescut de FFA este direct implicat mai departe īn geneza suferintei atāt a celulei hepatice, cāt si a celei endoteliale. Urmarea afluentei crescute de FFA spre ficat este eliberarea crescuta de VLDL (bogate īn trigliceride) īn circulatia gravidelor cu DT (disgravidie tardiva). Se pare ca hepatocitele acestor gravide īsi scad progresiv capacitatea de beta-oxidare, martor fiind lipsa corpilor cetonici. Deci tot afluxul de FFA este trecut īn TGL, dintre care unele sunt eliberate ca VLDL, dar multe ramān depozitate īn hepatocit, si de aici rezulta steatoza hepatica. Este foarte plauzibil ca steatoza acuta hepatica din sarcina sa nu fie altceva decāt o manifestare extrema a acestei disfunctii hepatocitare, cu depozitare patologica de TGL īn ficat.

           

Acesta este deci modul de afectare a celulei hepatice. Dar, afluxul acesta de FFA are efect nefast si direct asupra celulei endoteliale. Hiperlipidemia, si īn special hipertrigliceridemia (cresterea VLDL), este citotoxica pentru celulele endoteliale, atāt in vivo, cāt si in vitro. Mai mult, suferinta hepatocitului va duce, pe lānga cresterea VLDL, la scaderea HDL si cresterea LDL. Atāt VLDL, cāt si LDL, o data oxidate induc disfunctie endoteliala. Adica, activeaza celulele endoteliale, promovānd exprimarea moleculelor de adeziune pe suprafata lor. Aceste molecule de adeziune de pe suprafata celulei endoteliale activate au ca rol activarea monocitelor (prin exprimarea īn special a VECAM-1) si a neutrofilelor (prin inducerea exprimarii receptorilor pentru aderarea neutrofilelor - CD11 si CD18). Rezulta astfel pe de o parte eliberarea de citokine de catre celulele activate, dar si alterarea directa a functiei celulei endoteliale, cu scaderea producerii de prostaciclina, scaderea producerii de endotelina si inactivarea EDRF. Astfel īncāt, practic tot VLDL si LDL oxidate vor induce, īn ultima instanta, si activarea trombocitelor, de unde rezulta eliberare crescuta de tromboxan A2. Scaderea HDL contribuie direct la scaderea eliberarii de prostaciclina (PgI2) de catre celula endoteliala.

           

Prin acelasi proces se constituie si leziunea, considerata specifica, de "ateroza acuta" constatata īn patul utero-placentar la gravidele cu DUT. Echivalentul la nivel renal, unde sunt afectate atāt celula endoteliala, cāt si cea mezangiala, este "endotelioza capilara glomerulara".

           

Foarte interesant este si aici rolul citokinelor. Ele au actiune diferita pe diverse catene ale metabolismului lipidic. Citokinele crescute sanguin īn perturbarile metabolice lipidice din DT sunt casectina TNF-alfa, Il-1 si Il-6, si au urmatoarele efecte metabolice:

·      aceste citokine induc lipoliza;

·      promoveaza sinteza hepatica de acizi grasi de novo;

·      inhiba oxidarea hepatica a acizilor grasi si cetogeneza.

Astfel īncāt rezultatul net al acestor efecte este cresterea TGL serice. Putem presupune ca, īn cadrul reactiei inflamatorii sistemice, citokinele produse īn urma agresarii endoteliale ajung sa actioneze sistemic, dupa cum am aratat anterior. Pe lānga efectele lor specifice pe celulele imun-competente si pe celulele endoteliale, citokinele actioneaza, deci, si pe metabolismul lipidic. Efectul acestei actiuni, atāt periferice cāt si hepatice, este activarea lipolizei. Prin cresterea FFA si a TGL creste raportul TGL/albumine. Acest raport creste si prin scaderea albuminemiei, īn primul rānd prin pierdere din vas spre lichidul interstitial, apoi si prin scadere de sinteza hepatica. Efectul net al acestor actiuni, dupa cum am spus, este cresterea raportului TGL/albumine. Efectul acestei perturbari lipidice va fi agresarea din nou a celulei endoteliale, cu compromiterea functiei ei, si cu reluarea ciclului, a cercului vicios avānd ca rezultat boala pe care o investigam.

           

Specific aici doua aspecte foarte importante:

1) Afectarea endoteliului cu distrugerea lui are efect nefast asupra dinamicii vasculare si prin faptul ca se interfera cu raspunsul vasului la stimulii vasopresori. Raspunsul vasului la acesti stimuli cuprinde rezultanta raspunsului muscularei arteriale, si a raspunsului celulei endoteliale. Astfel histamina, serotonina si bradikinina, mediatori ai inflamatiei puternic vasoactivi, induc contractia muscularei arteriale, pe de o parte, si eliberare de EDRF oxid nitric pe de alta parte. Este evident ca alterarea endoteliului va avea ca rezultat raspunsul vasopresor vascular, de intensitate proportionala cu compromiterea endoteliala.

2) Rezultate experimentale arata un nou rol pentru aspirina īn doze mici, si anume inhibarea efectelor citokinelor asupra metabolismului lipidic.

3) Alt rol foarte important pentru dozele mici de aspirina deriva din inhibarea de catre aceasta a doua puncte cheie din cadrul reactiei inflamatorii sistemice. Este vorba despre inhibarea migrarii leucocitelor, si despre inhibarea exprimarii moleculelor de adeziune. Este astfel blocata, sau macar īncetinita activarea si cooperarea PMN-celula endoteliala.

Din cele descrise reiese ca a doua agresare a celulei endoteliale presupune, īn fond, mai multe agresiuni.

- Una dintre ele, ultima descrisa, este cea a alterarii metabolismului lipidic. Atāt scaderea HDL, cāt si cresterea LDL, au ca efect afectarea celulei endoteliale, cu scaderea apararii antioxidante, si cu activarea celulei endoteliale cu exprimare a moleculelor de adeziune, si cu, īn ultima instanta, compromiterea functiei celulei endoteliale. Rezulta deci atāt lipsa produsilor acestei celule, cāt si chiar īnsasi lipsa endoteliului. Aceasta din urma este cauza aderarii trombocitare, cu activarea plachetelor si consecintele descrise. In plus, lipsa acestei bariere, adica endoteliul, permite extravazarea continutului intravascular spre interstitiu. Si, dupa cum tocmai am descris, lipsa endoteliului modifica raspunsul vasoactiv al unor mediatori ai inflamatiei (histamina, serotonina, bradikinina).

- Apoi, agresarea īn cadrul reactiei inflamatorii sistemice, avānd ca punct de pornire primum movens-ul DT. Efectorii sunt deci citokinele si toti ceilalti mediatori ai inflamatiei, urmānd lantul de evenimente descris, inclusiv reactia celulei endoteliale activate cu PMN-ul activat.

Din toate cele spuse pāna acum reiese īn amanunt modalitatea complexa de lezare a endoteliului, urmata de compromiterea apoi a īntregului perete vascular.

           

Iata de ce consider ca avem de-a face cu o afectiune vasculara sistemica. Aceasta afectiune vasculara sistemica este trunchiul fiziopatologic principal al bolii. Am vazut cum ajunge celula endoteliala sa sufere, initial īntr-un teritoriu vascular limitat. Apoi, gratie celui de-al doilea val de agresiuni, lezarea endoteliala devine din ce īn ce mai intensa si extinsa. In functie de teritoriul vascular mai grav afectat la un moment dat, boala se va manifesta īntr-un anumit mod īn acel moment, tabloul clinic fiind dominat deci de teritoriul vascular afectat mai intens si/sau de mai mult timp. Deci din trunchiul principal fiziopatologic deriva diverse posibile catene patogenice, specifice teritoriului vascular mai grav suferind: hepatic, cerebral, uteroplacentar etc.

           

Iata de ce consider aceasta īnlantuire fiziopatologica ca fiind de maxima importanta pentru īntelegerea acestei boli, si deci si pentru alegerea tratamentului optim.

           

De asemenea, luānd īn considerare toate cele expuse pāna acum, cred ca devine utila, poate chiar obligatorie, folosirea unei alte terminologii. Si anume, propun refolosirea termenului de DISGRAVIDIE DE ULTIM TRIMESTRU (DUT), sau DISGRAVIDIE TARDIVĂ DT, dar cu un īnteles nou. Adica disgravidia de ultim trimestru, sau mai corect, poate, de a doua jumatate a sarcinii, sau tardiva, cuprinde toata patologia vasculara sistemica indusa de sarcina. In cadrul ei, īn functie de particularitatile de progresiune a bolii, vorbim despre sindrom HELLP, despre preeclampsie-eclampsie, despre apoplexia utero-placentara, despre suferinta fetala cu īntārziere de crestere intrauterina etc.

Si, īn felul acesta, pe masura ce zona endoteliala afectata se īntinde, se face simtit, proportional din ce īn ce mai puternic, efectul vasoconstrictor sistemic. Aceasta vasoconstrictie generalizata cu hipertensiune sistemica este o alta catena patogenica rezultata din trunchiul principal al bolii, reprezentat de afectarea vasculara sistemica, initiata prin afectarea endoteliala.

           

Aceasta catena, a cresterii rezistentei vasculare sistemice, este cea mai bine cunoscuta si cea mai studiata īn aceasta boala. Consecintele sunt, bineīnteles, cresterea TA sistemica si īngustarea spatiului vascular. Foarte important, dupa cum am vazut, cresterea TA are ea īnsasi efect nefast asupra vasului de sānge, care deja este īn suferinta. Prin spasm vascular prelungit se compromite hranirea peretelui vasului, astfel īncāt celulele endoteliale īn suferinta vor suporta īn plus si hipoxia si acidoza consecutive spasmului vascular prelungit. Se realizeaza astfel o adevarata distrugere de perete vascular īn sectorul circulant capilar si precapilar. Rezultatul, direct proportional cu īntinderea leziunilor, consta īn trecerea unor constituienti plasmatici īn spatiul extravascular, modificānd profund lichidul extracelular. Iar modificarea constantelor extracelulare are ca rezultat final alterarea functionari 343o1414d i celulei. Pentru ca aici este īn fond "punctul de atac" al bolii, si anume la limita spatiu extracelular-celula.

           

Īngustarea spatiului intravascular este determinata, deci, de cresterea rezistentei vasculare sistemice. Leziunile extinse de perete vascular, īn teritoriile microcirculatiei, antrenānd parasirea vasului de catre apa si solviti, accentueaza modificarea indusa de vasospasmul generalizat. Peretele vascular astfel afectat nu mai poate mentine diferentele de presiune osmotica si gradient electro-chimic īntre spatiile intra- si extravascular. Rezultatul va fi cresterea spectaculara a lichidului interstitial, cu acumulare de electroliti si proteine plasmatice, deci cu o modificare profunda a homeostaziei lui.

           

Putem acum sa explicam si cea de a doua componenta a īncarcarii lipidice a celulei endoteliale: este vorba despre scaderea albuminelor plasmatice. Astfel raportul trigliceride TGL/albumine plasmatice este modificat īn disgravidia de ultim trimestru atāt prin cresterea TGL cāt si prin scaderea albuminelor serice. De ce scad albuminele plasmatice ? Iata deja cāteva raspunsuri:

- fuga din vas īn interstitiu prin peretele vascular incompetent functional. Acumularea īn lichidul interstitial duce la cresterea presiunii coloid-osmotice īn acest sector.

- pierderea pe cale renala (proteinuria).

- scaderea capacitatii de sinteza a hepatocitului, afectat direct īn aceasta boala.

            De acum, pe masura ce afectiunea devine mai severa, apar manifestari variate ale bolii, īn functie de:

- teritoriul vascular predominant afectat,

- gradul de compromitere a peretelui vascular.




           

Īn situatia afectarii īn special a circulatiei cerebrale, evolutia bolii este spre eclampsie. Manifestarile predominante vor fi neurologice, cuprinzānd tablouri clinice extrem de diverse, de la cel clasic al accesului convulsiv tonico-clonic, pāna la complet atipicul debut prin accident vascular cerebral. Accesul eclamptic poate surveni īn continuarea hipertensiunii induse de sarcina HTA-IS, dupa secventa clasica HTA-IS--->Preeclampsie--->Eclampsie. De regula, īn acest caz, avem de-a face cu gravide cu exces ponderal important, cu edeme ale fetei si māinilor, sau generalizate, cu valori tensionale crescute mult peste normal. Dar, tot asa de bine, accesul eclamptic poate sa survina la o gravida fara edeme, cu valori tensionale cel mult īn zona de alarma (forma "uscata" a bolii!). Manifestarile neurologice denota suferinta importanta a neuronilor, secundara alterarii mediului extracelular, indusa de distrugerea endoteliala īn teritoriul vascular cerebral.

           

Īn cazul afectarii predominant a circulatiei hepatice, tabloul clinic si paraclinic va fi cel al sindromului HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets = hemoliza, transaminaze crescute, trombocite scazute). Progresiv, suferinta hepatocitului se accentueaza. Īn paralel, īn caz de īntārziere a diagnosticului, se instaleaza si suferinta renala tradusa prin insuficienta renala acuta. Complicatia renala survine īn majoritatea cazurilor diagnosticate si tratate cu īntārziere. De aceea, unii autori (Sibai), constatānd incidenta insuficientei renale acute īn HELLP, au propus descrierea unui nou sindrom. Sugestia nu a fost acceptata de catre Asociatia Medicilor Obstetricieni si Ginecologi Americani, aratāndu-se ca noul sindrom nu este altceva, īn fond, decāt o īntārziere de diagnostic, adica un diagnostic tardiv al unui sindrom deja cunoscut si descris. Ceea ce mi se pare foarte important īn sindromul HELLP este lipsa HTA din diagnostic!

           

Lezarea endoteliala predominent īn teritoriul vascular utero-placentar īnseamna afectare fetala, cu restrictie de crestere intrauterina (RCIU) consecutiva, deci suferinta fetala. Afectarea vasculara īn acest teritoriu cuprinde, dupa cum am aratat, doua aspecte:

            - pe de o parte, invazia trofoblastica deficitara din arterele spiralate īn segmentul lor miometrial. Rezultatul? Ele īsi vor pastra tunica musculara indemna, functionala, si deci vor raspunde cu modificare de lumen la stimulii vasopresori. Astfel arterele spiralate vor reactiona la substantele vasoconstrictoare prin vasospasm, cu cresterea rezistentei īn circulatia utero-placentara. Suferinta endoteliala din acest teritoriu īnseamna eliberare de aici de alte substante vasoconstrictoare, care vor actiona sistemic īn compartimentul matern cu dezvoltare de HTA sistemica, si cu lezare īn plus de endoteliu, inclusiv īn circulatia utero-placentara. Urmarea acestor fenomene este scaderea progresiva a fluxului sanguin spre spatiul intervilos, cu dezvoltarea treptata a suferintei fetale.

            - al doilea aspect al afectarii vasculare īn acest teritoriu īl reprezinta procesul de "ateroza acuta" de la nivelul segmentelor deciduale ale arterelor spiralate. Aceasta consta īn discontinuitatea celulelor endoteliale si a membranei bazale, depozite de plachete, trombusi murali si depozite fibrinoide, necroza lipidica extinsa a celulelor musculare netede si mioepiteliale. Rezultatul procesului va fi īngustarea lumenului vascular īn aceste segmente, cu scaderea consecutiva a fluxului sanguin spre spatiul intervilos, pe de o parte, si cu intrarea īn joc a mecanismelor reactiei inflamatorii, ducānd la eliberarea de cantitati crescute de mediatori ai inflamatiei, cu actiune sistemica inclusiv vasoconstrictoare, pe de alta parte.

           

Astfel īncāt, īn loc ca arterele spiralate sa fie transformate īn conducte largi, relativ insensibile la stimulii vasoconstrictori sistemici, formānd un sistem vascular de joasa rezistenta, īn boala hipertensiva indusa de sarcina lucrurile stau exact pe dos. Arterele spiralate īsi pastreaza capacitatea de a raspunde la stimulii vasoconstrictori, scazānd astfel aportul de sānge matern spre spatiul intervilos. Dar, acest flux sanguin este deja scazut prin aparitia modificarilor din segmentele deciduale ale arterelor spiralate, cu īngustarea lor marcata. Iata deci substratul suferintei fetale.

           

Legat de suferinta fetala, consider ca prin aceasta noua perspectiva, propusa de mine, asupra fiziopatologiei bolii, se pot explica si cazurile de RCIU - restrictie de crestere intrauterina - fara HTA. Este vorba despre cazuri de insuficienta placentara īn care valorile tensionale pot fi normale, sau doar moderat crescute, explicabile prin afectarea doar a unui teritoriu vascular limitat - cel al circulatiei utero-placentare. Substantele vasoconstrictoare eliberate local sunt īn cantitate insuficienta pentru a determina efecte sistemice evidente, manifeste clinic. Dar, prin teste si examene speciale, pot fi identificate si aceste cazuri. De exemplu, "roll-over" testul, sau sensibilitatea vasculara modificata la angiotensina II. Astfel, semnele clasice ale riscului de dezvoltare a HTA-IS pot fi acum interpretate ca fiind date de boala hipertensiva indusa de sarcina cu afectare vasculara importanta limitata. Nu trebuie ignorat faptul ca toata vascularizatia este afectata, dar mult mai putin sever; oricānd procesul distructiv se poate amplifica, cu manifestari clinice de gravitate crescānda. Amplificarea se poate face fie prin evolutia bolii, fie prin intrarea īn joc a cascadei inflamatorii, fie, cel mai probabil prin ambele mecanisme.

           

Alta problema importanta este apoplexia utero-placentara, manifestare de temut a bolii hipertensive indusa de sarcina. Extrem de redutabila, ea poate sa apara īn afara altor manifestari sistemice, de exemplu, din nou, fara HTA. Īn conceptia fiziopatologica propusa, explicatia este logica si consta īn afectarea vasculara predominent īn teritoriul circulatiei uterine. Elementul patogenic central este trombozarea circulatiei uterine, cu gangrena consecutiva. Punctul de plecare este suferinta celulei endoteliale, cu, printre altele, deficit de exprimare a trombomodulinei, promovānd astfel tromboza. Progresia procesului patogenic īn acest teritoriu vascular duce si la antrenarea īn circulatia sistemica a unor cantitati mult peste normal de mediatori ai reactiei inflamatorii. Acestia vor actiona, conform mecanismelor cunoscute, īn primul rānd asupra celulelor endoteliale. Cum acestea sunt deja īn suferinta prin boala indusa de sarcina, ele, celulele endoteliale vor suporta un dublu atac (al bolii initiale si al reactiei sistemice inflamatorii). De aceea foarte rapid boala se agraveaza, aparānd, īn proportie variabila, complicatii si din partea altor teritorii afectate.

           

Īn conceptul patogenic propus putem explica si particularitatile de raspuns la tratament.

            1) Tratamentul antihipertensiv este necesar doar īn situatiile de crestere patologica a valorilor tensionale sistemice. Pentru valorile intermediare, din zona de alarma, dupa cum am vazut, tratamentul hipotensor este prohibit. Aceasta īntrucāt cresterea TA sistemica este pāna la un punct compensatorie, reusind sa reduca consecintele nefaste ale īngustarii spatiului vascular. De aceea drogurile si schema de tratament se aleg astfel īncāt scaderea TA sa fie moderata si lenta, nu brutala, tocmai pentru a evita compromiterea unor teritorii vasculare aflate deja īn deficit de irigare consecutiv scaderii volumului circulant.

Pe de alta parte, din conceptul patogenic propus rezulta clar ca valorile TA crescute reprezinta doar o catena a bolii. Aceasta catena va avea ea īnsasi efect de agravare asupra leziunilor vasculare endoteliale. Dar, severitatea acestor manifestari ale bolii nu este proportionala cu valorile HTA. De aceea este evident ca folosirea doar a medicatiei hipotensoare nu poate sa acopere celelalte lanturi patogenice, deci nu poate pune gravida si fatul la adapost de celelalte posibile traume (eclampsie, suferinta fetala, sindrom HELLP etc). Īn plus, tratamentul hipotensor singur poate fi periculos si pentru ca ofera un fals confort: gravida gāndeste ca este la adapost de complicatii pentru ca urmeaza tratamentul prescris, si este posibil sa īntārzie īn relatarea unor evenimente adverse survenite ulterior.

Deci medicatia hipotensoare este doar o latura a tratamentului. O data instituita ea nu trebuie sa confere medicului sentimentul de siguranta , de misiune īndeplinita! Am vazut de ce acest sentiment este fals, nefondat! Este obligatorie cautarea eventualei suferinte si īn celelalte domenii ale bolii, iar conduita finala se stabileste abia dupa toate aceste investigatii.

            2) Tratamentul cu Sulfat de Magneziu. Am insistat asupra lui īntr-un capitol anterior, deoarece reprezinta īn prezent drogul de electie īn complicatia clasica a bolii, si anume preeclampsia-eclampsia. Mecanismul de actiune, ca si schema de administrare sunt acceptate astazi de marea majoritate a scolilor de obstetrica. Eficienta MgSO4, si deci indicatiile lui sunt foarte logice conform schemei fiziopatologice propuse. Ionul de Magneziu se administreaza si este eficient doar īn afectarea vasculara cerebrala. El actioneaza la nivel neuronal (receptorii N-metil-D-aspartat) blocānd canalul ionic de Calciu deschis de activarea acestor receptori. Realizeaza astfel oprirea accesului eclamptic, sau prevenirea lui īn cazul administrarii īn preeclampsia severa. Pe de alta parte, īnsa, este clar ca MgSO4 nu este util īn celelalte catene fiziopatologice ale bolii, adica afectarea circulatiei utero-placentare, sau hepatice etc.

            3) Tratamentul cu plasma-expander-i. A suscitat reactii contradictorii: unii autori au constatat rezultate foarte slabe, chiar agravarea bolii, īn timp ce altii au gasit ameliorarea evolutiei atāt materne cāt si fetale sub acest tratament.

O posibila explicatie ar fi cea legata de stadiul de afectare vasculara: īn situatia īn care nu s-au creat deja solutiile majore de continuitate īn peretii microcirculatiei, atunci solutiile osmotic active vor induce:

- pe de o parte, prin cresterea presiunii coloid-osmotice plasmatice cresterea volumului circulant, cu ameliorarea irigatiei periferice, deci si o ameliorare a schimburilor nutritive materno-fetale,

- pe de alta parte se obtine scaderea agregarii plachetare parietale, si deci o reducere a descarcarii sistemice atāt de substante vasopresoare, cāt si de mediatori ai reactiei de inflamatie.

Aceasta situatie, din pacate, este rara, īnsemnānd de fapt chiar etapa de debut a bolii.

Īn cazul īn care administrarea plasma-expander-ului se face īn formele de boala īn care teritoriile cu leziuni vasculare, chiar avansate, sunt limitate, restrānse, rezultatul general nu va fi, probabil, agravarea starii pacientei. Īn cazul īn care, īnsa, tratamentul se face īn formele de boala cu leziuni extinse vasculare (extinse atāt ca leziune de vas, transparietala, cāt si ca īntindere de teritoriu), atunci raspunsul terapeutic va fi prost, rezultānd chiar agravarea bolii. Aceasta datorita trecerii substantei osmotic active prin gaurile parietale vasculare, in spatiul extravascular. Rezulta astfel cresterea presiunii osmotice exact acolo unde nu se dorea, si anume īn spatiul extracelular. Aceasta modificare a homeostaziei lichidului extracelular va induce suferinta celulara progresiva.

            4) Administrarea diureticelor osmotice, de ex. manitolul. Efectul nefast, sau chiar numai lipsa de raspuns favorabil, au explicatie logica, ca si īn cazul precedent. Substanta paraseste rapid vasul prin leziunea transparietala, ajunge īn spatiul extravascular, marind presiunea osmotica a lichidului extracelular.

            5) Administrarea diureticelor de ansa este prohibita, datorita accentuarii eliminarii renale de sodiu. Dupa cum am vazut, spatiul vascular este īngustat. Na+ este sechestrat īn spatiul extracelular, deci administrarea de furosemid va avea ca singur efect eliminarea de Na+ plasmatic, cu accentuare consecutiva a hiponatremiei si deci a hipovolemiei. Hiponatremia poate deveni atāt de severa, īncāt sa induca contractii musculare involuntare, care pot preta la confuzia cu crizele elamptice.

Exista, totusi o exceptie de la excluderea diureticului de ansa din tratamentul disgravidiei. Este vorba despre perioada de post partum imediat īn cazurile de preeclampsie severa si de cele de eclampsie. Aceasta deoarece, dupa cum am vazut, o data cu golirea uterului, scade marcat rezistenta vasculara periferica. Astfel īncāt spatiul intravascular creste brusc. Rezulta o trecere masiva a apei din interstitiu īn vas, astfel creste mult volemia. De multe ori aceste bolnave au fost hiperhidratate īn pre-partum, īn īncercarea de combatere a oliguriei ce īnsoteste īntotdeauna formele severe de boala. Hiperhidratarea este relativ usor de realizat, pe de o parte datorita īngustarii severe a spatiului intravascular, pe de alta parte datorita impactului psihologic al oliguriei asupra medicului. De aici tendinta de "a forta diureza". De aceea post partum īn aceste forme severe poate surveni complicatia extrem de redutabila - edemul pulmonar acut. De aici recomandarea administrarii profilactice a 20-40 mg Furosemid imediat post partum.

            6) Administrarea de anticonvulsivante, tranchilizante, neuroleptice, psihotrope. Aceste droguri, singure sau īn diverse combinatii, au fost folosite ca unic tratament pāna īn anii '60. A continuat apoi folosirea lor, dar pe scara din ce īn ce mai redusa. Si aceasta pentru ca rezultatele au fost slabe, si acum īntelegem de ce. Toate aceste medicamente, avānd ca celula tinta neuronul, o data injectate īn circulatia sistemica, ajung rapid si īn concentratie maxima la celula nervoasa. Astfel farmacocinetica si farmacodinamia acestor substante va fi complet desfiintata. Raspunsul nu mai este dependent de relatia doza - efect, ritmata īntr-un anumit interval de timp.

           

Din cele spuse pāna acum rezulta si cum poate fi agravata iatrogen aceasta boala. O modalitate o constituie administrarea de droguri ce actioneaza pe celula nervoasa. Gravitatea este direct proportionala cu doza administrata. Nu putine sunt cazurile īn care bolnava este inconstienta, si nu se poate preciza daca alterarea starii de constienta este manifestare a bolii, sau consecutiva tratamentului prescris. Alta cale de agravare iatrogena a bolii consta, dupa cum am vazut, īn administrarea de plasma-expander-i sau diuretice osmotice īn cazurile cu afectare īntinsa transparietala īn microcirculatie; alterarea evolutiei este consecutiva modificarii profunde a homeostaziei lichidului extracelular. A treia modalitate de agravare iatrogena a bolii ar consta īn hidratarea prea energica a bolnavelor cu preeclampsie severa sau eclampsie, din dorinta de a forta diureza. Rezultatul poate fi edemul pulmonar acut postpartum.

            Voi īncerca īn continuare sa discut cāteva elemente de corelare a investigatiilor paraclinice cu datele clinice. Este foarte importanta īntelegerea justa a limitelor paraclinicului, alaturi de beneficiile aduse īn interpretarea fiecarui caz.

           

Īncep cu investigarea locului velocimetriei Doppler īn evaluarea fetala īn boala hipertensiva indusa de sarcina, si si īn alte cāteva circumstante patogenice cunoscute ca interferānd cu dezvoltarea fatului.

Īn toate cazurile trebuie corelata investigatia Doppler cu masuratorile ultrasonice fetale cāt mai amanuntite, determinate tocmai pentru a decela īntārzierea de crestere intrauterina: diametrul biparietal, lungimea femurului, circumferinta abdominala, aria abdominala, calculāndu-se si greutatea fetala īn momentul respectiv. Am urmarit, īn aceeasi examinare, miscarile active fetale, ritmul respiratiilor (estimativ) si rata BCF; de asemenea, implantarea, grosimea si gradul de maturatie al placentei, ca si cantitatea si aspectul lichidului amniotic.

Se tenteaza deci o corelare a velocimetriei Doppler cu starea fatului īn timpul sarcinii, ca si cu starea nou-nascutului (reflectata prin greutatea la nastere, scorul Apgar si evolutia postpartum).

Am constatat ca nu exista o relatie clara, fixa īntre cresterea indicelui de rezistenta IR si RCIU (restrictia de crestere intrauterina) prin suferinta fetala cronica. Doar īn cazurile de preeclampsie forma grava s-au corelat cei doi parametri. Īn aceste cazuri, din punct de vedere fetal, am īnregistrat si alte semne echografice de alarma: scaderea grosimii placentei, calcificarile acesteia, scaderea LA si cresterea turbulentei lui. Īn aceste cazuri decizia de operatie cezariana a fost impusa si de gravitatea afectarii materne, cu deteriorare progresiva a starii generale si valori tensionale de necontrolat. Pot spune ca īn aceste cazuri, cazuri de severitate extrema, substratul este afectarea vasculara deosebit de grava: extinsa atāt ca teritorii vasculare cāt si ca lezare de perete vascular. Severitatea afectarii fetale denota o alterare de mai mult timp pe catena patogenica a circulatiei utero-placentare, cu suferinta fetala consecutiva progresiva. Īn aceste situatii afectarea deosebit de serioasa atāt materna cāt si fetala impun decizia de scoatere a fatului din uter.

Īn aceste cazuri, ce pot fi considerate situatii extreme (afectare extrema atāt fetala cāt si materna), corelarea explorarii Doppler cu evaluarea completa ultrasonica si cu starea generala materna si fetala, este practic perfecta, parametrii modificāndu-se toti īn aceeasi directie. De aceea, īn cazurile de mare gravitate, si implicit de mare urgenta, nu mai sunt necesare toate explorarile pentru confirmarea diagnosticului. Extrema suferinta a pacientelor impune atitudinea de urgenta, centrata pe cezariana de urgenta.

           

Mult mai importanta este corelarea investigatiilor paraclinice pentru stadiile mai putin severe ale bolii hipertensive indusa de sarcina.

Īn cazurile aflate sub tratament, instituit īn tentativa de prelungire a sarcinii, nu s-a   īnregistrat nici o ameliorare. Valorile TA s-au mentinut ridicate, starea mamei nu s-a ameliorat, ci s-a īnrautatit. Starea fatului, de asemenea, se deterioreaza, lucru aratat si de accentuarea modificarilor Doppler. Īn aceste cazuri am investigat si HCG, plecānd de la ipoteza reluarii sintezei lui īn cantitate mare īn sarcinile cu compromitere gradata a placentei (preeclampsie, diabet, izoimunizare grava). Īn toate cazurile severe am constatat cresterea HCG īn ultimul trimestru de sarcina. Acest semn, īnsa, cred ca are doar valoare limitata: HCG creste atunci cānd afectarea placentei este severa, deci atunci cānd circulatia utero-placentara este īn mare deficit. Īn acest stadiu, deja exista un tablou clinic si paraclinic bine conturat, deci HCG nu face decāt sa confirme ceva cunoscut. Mai mult, HCG nu are valoare ca element de diagnostic precoce. Nici nu marcheaza un moment specific, de o anumita gravitate, din evolutia fatului (de ex. maxima afectare fetala). De aceea consider ca nu este de maxima utilitate aceasta investigare a HCG, cel putin īn patologia hipertensiva indusa de sarcina. Este īnsa util, pornind de la conceptul patogenic propus, īn situatia īn care afectarea vasculara cuprinde īn special un teritoriu limitat altul decāt cel cerebral. De ex. sindromul HELLP. Utilitatea HCG īn aceste cazuri se explica astfel: cresterea hormonului īn aceste situatii denota si o afectare severa a circulatiei utero-placentare, cu suferinta fetala consecutiva. Deci la aceste paciente HCG-ul crescut atrage atentia asupra pericolului iminent de suferinta fetala, si obliga la evaluarea frecventa si detaliata a fatului.

           



Īn cazurile de RCIU īn contextul disgravidiei, velocimetria Doppler s-a corelat cu celelalte elemente paraclinice de diagnostic.

La polul opus, adica īn cazurile de debut, manifestate prin semne de alarma, ca si īn formele usoare de boala, din nou remarcam o corelatie excelenta īntre Doppler si celelalte investigatii. In aceste situatii investigatia Doppler certifica starea buna a fatului, lipsa lui de afectare.

           

Problema este, deci, la cazurile situate īntre limitele extreme (formele de debut si cele usoare, si formele severe). Aici velocimteria singura este insuficienta. Īn mare parte din cazuri indicii Doppler se modifica atunci cānd se modifica starea fatului īn uter, dar nu īn toate. Īn mare, cu cāt fatul este mai afectat, cu atāt modificarile Doppler se īnregistreaza īntr-un procent mai apropiat de 100%.

           

Pot spune pāna acum ca sunt doua categorii de situatii īn care velocimetria Doppler singura nu face fata: pe de o parte la īnceputul afectarii fetale, pe de alta īn cazurile de instalare a suferintei fetale. Si asta pentru ca nu s-a descris pāna acum o corelatie precisa īntre afectarea fatului si valorile indicilor Doppler. Ori, dupa cum am vazut, tocmai aici este cea mai mare nevoie de modalitati precise de diagnostic, sa-i spunem, "de etapa".

Īn ceea ce priveste gradul de corelare īntre velocimetria Doppler si starea reala a fatului, este importanta aprecierea eficientei velocimetriei Doppler īn predictia suferintei fetale īn travaliu.

Acest fel de apreciere a locului explorarii Doppler este, cred eu, mai precis, desi mai greu de realizat. Aceasta deoarece compar posibilitatea aparitiei suferintei fetale īn sarcina cu risc crescut, decelat prin investigatie Doppler, cu certitudinea, adica suferinta fetala instalata īn acea sarcina, diagnosticata īn travaliu prin cardiotocograma, si obiectivata definitiv prin aprecierea nou-nascutului (greutate, Apgar si evolutie).

Din nou, este interesant de remarcat īn ce circumstante apar modificarile Doppler. Astfel, īn cazurile severe de preeclampsie, cu afectare fetala practic inevitabila, indicii Doppler sunt modificati īn cele mai multe cazuri, dar nu īn toate! In conceptia patogenica clasica a acestei boli este greu, chiar imposibil de explicat de ce modificarea Doppler nu survine īn toate cazurile.

Īn perspectiva noului conceptului fiziopatologic propus, īnsa, explicatia este coerenta. Afectarea materna severa presupune afectarea severa vasculara īn primul rānd īn teritoriul microcirculatiei cerebrale, si mai putin severa īn teritoriul circulatiei utero-placentare, astfel īncāt suferinta fetala sa fie moderata. Sau, tot īn cadrul acestei explicatii, poate fi vorba de o nesincronizare īn timp: afectarea initiala prelungita, cu efecte grave, a fost cea a teritoriului vascular cerebral; pe cānd afectarea teritoriului vascular utero-placentar a survenit mai tārziu, deci recent fata de momentul nasterii. Deci afectarea fetala actuala (īn contextul formei severe de preeclampsie, cu degradarea starii materne) este importanta. Dar, īntrucāt fatul nu este īn suferinta de mult timp, impactul actualei agravari a bolii asupra lui este, sa spunem, suportabil. Adica fatul a avut rezerve pentru a rezista agresarii treptate a circulatiei utero-placentare. De aceea, cred eu, nu se īnregistreaza modificarile Doppler īnainte de travaliu īn toate aceste cazuri. Este, totusi, foarte probabil ca, o data intrate īn travaliu, suferinta fetala sa devina manifesta. Adica intrarea īn travaliu īnseamna contractii uterine sistematizate, care precipita suferinta fetala. Contractiile uterine sistematizate īnseamna depasirea rezervelor metabolice atāt placentare cāt si fetale. si iata cum.

           

Circulatia utero-placentara īnseamna artere si vene ce traverseaza grosimea peretelui uterin pentru a ajunge la spatiul intervilos. Contractia uterina presupune oprirea fluxului sanguin prin aceste vase, īntāi prin vene, apoi si prin artere, īn functie de intensitatea contractiei uterine. De aceea travaliul presupune o "īncercare" colosala pentru fat, care trebuie sa faca fata acestui adevarat traumatism, "traumatismul biochimic". Īn travaliu schimburile gazoase materno-fetale se vor realiza doar īntre contractii. Īn timpul contractiei sāngele din spatiul intervilos nu se primeneste, astfel īncāt creste continutul lui īn CO2 si īi scade continutul īn O2. Pe masura ce travaliul avanseaza, deci contractiile devin mai intense si mai lungi, episoadele de lipsa de respiratie fetala devin mai severe. In compartimentul fetal apare, īn timpul contractiei uterine, o moderata acidoza, echivalenta cu acidoza respiratorie a adultului. Aceasta deoarece ionul bicarbonat traverseaza foarte lent (īn ore) placenta. Dupa contractie, īnsa, reluarea schimburilor gazoase duce la remedierea acidozei fetale. Daca, īnsa, travaliul se prelungeste, se instaleaza treptat deficitul de O2 la fat. Urmeaza, deci, glicoliza anaeroba, cu sinteza de acid lactic, ce va fi trecut īn acid piruvic din ce īn ce mai putin, datorita inhibarii progresive a ciclului Krebs. Se instaleaza astfel acidoza metabolica, la care contribuie si toti radicalii acizi rezultati pe masura ce conditia fetala se deterioreaza. Fara discutie ca la aceasta deteriorare participa, īn paralel cu alterarea schimburilor gazoase, si scaderea treptata a substratului principal energetic - glucoza. Aceasta scade atāt datorita epuizarii rezervelor fetale de glicogen, cāt si scaderii transferului transplacentar dinspre compartimentul matern. Astfel īncāt glicoliza aeroba este treptat īnlocuita de glicoliza anaeroba, īnsotita si urmata apoi, consecutiv hipoglicemiei, de degradarea lipidelor īn īncercarea disperata a organismului de procurare a energiei. Beta-oxidarea reprezinta alta sursa directa de producere a radicalilor acizi, deci contribuie substantial la dezvoltarea acidozei metabolice.

           

Aceeasi secventa de evenimente se deruleaza si īn cazul suferintei fetale cronice. Fatul aflat īn īntārziere de crestere intrauterina datorita suferintei cronice, are, īn primul rānd, depozitele de glicogen absente. De aceea, hipo-oxigenarea consecutiva contractiilor uterine sistematizate compromite rapid un organism ce subzista gratie doar ultimelor rezerve functionale, si anume folosirea altor substraturi decāt glucoza ca sursa de energie.

           

Acesta este, deci, foarte pe scurt, mecanismul precipitarii suferintei fetale acute de catre travaliu, īn caz de suferinta fetala instalata insidios, cronic.

           

As vrea sa aduc īn discutie un aspect foarte important al investigatiilor paraclinice, inclusiv velocimetria Doppler, īn evaluarea fetala in utero īn sarcina cu disgravidie tardiva. Si anume faptul ca nu exista o relatie liniara īntre evolutia bolii si modificarile paraclinice. Explicatia, īn general, se axeaza pe limitele metodei de explorare. Altfel spus, faptul ca o metoda x paraclinica nu deceleaza toate cazurile de suferinta fetala īn sarcinile cu disgravidie de ultim trimestru, ar fi datorat limitelor metodei de explorare.

           

In actualul concept patogenic, īnsa, cred ca explicatia este alta, dupa cum urmeaza:

           

Metoda de investigatie este foarte buna. Ea deceleaza, īnsa, doar modificarea pentru care a fost conceputa. Daca nu exista aceasta modificare, atunci metoda nu o va decela, deci rezultatul investigatiei va fi negativ. Deci nu metoda este de vina, ea este foarte buna, si, īn fond, foarte corecta: nu arata decāt ceea ce gaseste. Adica, sau exista modificarea, si investigatia este pozitiva, sau modificarea nu exista, si investigatia este negativa.

           

Cum se explica acest principiu īn disgravidia tardiva? Pentru ca aici este problema: evaluarea fetala, spunem noi, este deficitara ca precizie īn aceasta boala indusa de sarcina. De ce? Modificarea fetala ar exista, dar investigatia ne minte, nu o deceleaza. De aici cautarea altor si altor investigatii, mai "cinstite". Raspunsul, poate, la aceasta dilema rezida, cred eu, īn faptul ca teoria patogenica clasica este incompleta, inadecvata. Adica, conform acelei teorii fiziopatologice, īn mod obligatoriu evolutia spre forma severa a bolii, īnseamna si afectare la fel de grava, progresiva, a fatului. si, īn cazurile rare īn care investigatia paraclinica nu deceleaza afectarea grava a fatului, noi consideram ca investigatia nu este performanta, ea este de vina!

           

Aceasta situatie este valabila doar foarte limitat īn perspectiva teoriei patogenice pe care o propun īn aceasta lucrare: īn cadrul acestui concept, dupa cum am vazut, afectarea vasculara cuprinde diferit diverse teritorii. Cuprinde diferit diverse teritorii vasculare atāt ca intensitate a leziunilor vasculare, cāt si ca afectare īn timp. Iata, deci, doua variabile care fac ca manifestarile bolii sa fie diferite, īn functie, deci, de sistemul vascular afectat mai sever (o variabila, un parametru), si de mai mult timp (a doua variabila, al doilea parametru). Aceste doua variabile sunt vinovate atāt de manifestarile foarte polimorfe ale bolii, extrem de variat asociate, cāt si de evolutia non-liniara a afectiunii.

           

Aceste doua variabile, cred eu, sunt vinovate īn mare masura si de "limitele" metodelor paraclinice de evaluare fetala. Adica, concret: este posibil ca forma severa  de preeclampsie (ca manifestare materna) sa se combine cu o afectare fetala mai redusa. De ce? Explicānd īn functie de cele doua variabile, reiese fie ca teritoriul vascular utero-placentar a fost afectat mai recent fata de cel cerebral matern, fie a fost afectat mai de demult, dar mai putin intens. Ca rezultat, atāt fatul, cāt si placenta si-au putut pastra niste rezerve functionale. Cu pretul acestora fatul reuseste, la momentul explorarii, sa functioneze aproximativ normal īn parametrii investigati de noi īn acel moment. Deci, investigatia noastra nu a mintit, ea pur si simplu nu a gasit modificari fetale.

           

Atentie, īnsa, toate cele spuse pāna acum nu au nici o legatura cu efortul constant de a stabili noi modalitati de explorare fetala, cāt mai sensibile posibil. Sensibilitatea din ce īn ce mai accentuata a domeniului paraclinic este covārsitor de importanta īn evaluarea cāt mai precisa si mai precoce fetala. Lucrarea actuala nu scade īn nici un caz importanta cautarii continue a noi posibilitati de explorare, din ce īn ce mai performante. Din contra, subtilitatile de evolutie a disgravidiei de ultim trimestru cer din plin asemenea metode de explorare.

           

Din cele spuse mai sus reiese o problema foarte grava. Si anume pericolul unui fals sentiment de siguranta oferit de rezultatul bun al unei investigatii paraclinice. Este foarte important ca metoda sa fie cāt mai sensibila posibil, pentru a putea decela cele mai mici abateri de la normal. Aceasta sensibilitate crescuta este necesara pentru a putea scadea rata complicatiilor fetale neasteptate. Adica, o investigatie mai putin sensibila nu deceleaza suferinta pe cale de a deveni manifesta. Rezultatul favorabil al unei astfel de investigatii reflecta o situatie strict de moment. In fond īnsa procesul patogenic evolueaza si, īn perioada urmatoare dezechilibreaza si teritoriul vascular utero-placentar. Astfel īncāt suferinta fatului devine manifesta clinic prin consumul ultimelor rezerve functionale.

           

De aceea, cred eu, investigatia paraclinica negativa (de ex. Doppler) īn forma severa de boala, trebuie sa fie socotita extrem de periculoasa, si nu trebuie decāt sa atraga atentia asupra cazului, si sa oblige la o monitorizare a fatului cāt mai completa posibil. Sau, daca evolutia sarcinii o cere, operatie cezariana de urgenta - adica, īn caz de afectare severa materna, sa nu se indice amānarea nasterii pe motiv ca "fatul e bine".

           

Ţinānd cont de aceste elemente, cred ca limita investigatiei Doppler īn disgravidia tardiva, este o falsa limita. Ea tine doar de complexitatea mecanismului fiziopatologic atāt de particular al acestei boli induse de sarcina. Investigatia Doppler trebuie obligatoriu, dupa parerea mea, corelata cu tabloul clinic al bolii si cu celelalte determinari paraclinice. Īn formele usoare si moderate de boala, velocimetria Doppler negativa este reala: este foarte improbabila afectarea grava a teritoriului vascular utero-placentar. Īn formele severe, īnsa, de boala, rezultatul trebuie obligatoriu corelat cu celelalte date atāt clinice cāt si paraclinice. Avem doua posibilitati:

Prima - modificari Doppler absente. Dupa cum am aratat, asta presupune, cel mai probabil, nu lipsa suferintei fetale, ci existenta ei, dar, deocamdata, compensata prin rezervele (posibil ultimele) functionale placentare si fetale. De aceea este, cred eu, obligatorie aici investigarea suplimentara pentru a putea decide corect diagnosticul starii reale a fatului. Īn caz de afectare severa materna este obligatorie terminarea nasterii. Atentie īnsa la evolutia fatului īn travaliu īn caz de nastere pe cale vaginala.

A doua posibilitate: prezenta modificarilor Doppler corelata cu starea grava materna impune de urgenta extragerea fatului prin operatie cezariana.

Am adus īn discutie īn repetate rānduri termenii de rezerva (functionala) materna si fetala. Dupa cum am aratat si īn capitolele anterioare, m-am referit la posibilitatile de compensare īn caz de schimburi materno-fetale nutritive si gazoase inadecvate. Prin mecanismele de transfer placentar al gazelor, elementelor nutritive si reziduurilor, este posibila compensarea, pāna la un punct, a alterarii schimburilor materno-fetale. Aceasta "compensare pāna la un anumit punct" constituie rezerva functionala placentara.

Rezerva fetala se refera la posibilitatile fatului de compensare metabolica a lipsurilor de aport nutritiv si respirator. Astfel, enumar: depozitele de glicogen, acidoza respiratorie, folosirea corpilor cetonici ca sursa alternativa de energie etc. Acestea formeaza "rezerva" functionala a fatului. Ea depinde de vārsta sarcinii, de prezenta sau absenta suferintei fetale, de perioada de cānd fatul este īn suferinta, si, bineīnteles, depinde de prezenta contractiilor uterine de travaliu.

Un alt element important īn aceasta extrem de complexa patologie indusa de sarcina este, dupa cum reiese din conceptul patogenic propus, faptul ca organismul sufera īn masura īn care este afectata microcirculatia īn diverse sectoare ale vascularizatiei. Punctul principal, deci, de atac este endoteliul, si de aici mai departe peretele vascular īn toata grosimea lui. si bineīnteles, pornind de la afectarea circulatiei, suferinta va cuprinde si elementele proprii tesutului afectat. Altfel spus, calea principala de suferinta organica este cea a afectarii vascularizatiei acelui organ.

Īn plus, īnsa, pentru anumite tesuturi sufera īnca de la īnceput si celulele proprii organului cu vascularizatia afectata. Acesta este cazul, īn primul rānd, al hepatocitului, asa cum am descris īn cadrul tulburarilor metabolismului lipidic.

O mentiune aparte se cuvine pentru aspirina. Īn doze mici este folosita deja de o buna perioada de timp ca profilaxie īn DT. Īntr-o prima perioada rezultatele comunicate au fost favorabile acestei terapii. S-au facut numeroase studii care au demonstrat efectul benefic al administrarii profilactice a dozelor mici de aspirina. Īn paralel s-au cautat cāt mai īn amanunt posibil caile de actiune ale acestui drog.

Prima cale descrisa, si cea mai bine  cunoscuta, este cea a ciclo-oxigenazei, enzima implicata īn formarea de prostaglandine, atāt tromboxan cāt si prostaciclina, pornind de la acid arahidonic, si care enzima este inhibata de aspirina. Doza mica folosita īn profilaxie are ca suport tocmai aceasta cale: cantitatea de cca. 50 mg de aspirina este suficienta pentru a inactiva permanent ciclo-oxigenaza trombocitelor. Data fiind lipsa nucleului, si deci imposibilitatea sintezelor celulare, trombocitul nu va mai putea sintetiza tromboxan pe toata durata vietii lui. Efectul pe celula endoteliala este mult redus din mai multe motive. Principalul ar fi refacerea ciclo-oxigenazei īn caz de afectare, prin sinteza de noi molecule de enzima. Īn al doilea rānd, data fiind miscarea atāt a plachetelor cāt si a moleculelor de aspirina īn torentul circulator, va predomina īntālnirea acestora doua, deci va scadea rapid aspirina ramasa disponibila pentru actiune si pe celula endoteliala. Dupa cum spuneam, de aici rezulta si eforturile de cautare a dozelor minime de drog cu efectele benefice maxime.

Dar s-a mai descris īnca o modalitate de actiune a aspirinei, independenta de interceptarea sintezei de prostaglandine. si anume, aspirina intervine scazānd activarea celulara, atāt leucocitara cāt si endoteliala, activare care, dupa cum am descris, are rol central īn "sistemizarea" acestei boli induse de sarcina. Aceasta actiune a aspirinei se realizeaza prin inhibarea exprimarii moleculelor de adeziune pe celulele īn curs de activare.

Efectele favorabile comunicate nu fac decāt sa certifice aceasta cale fiziopatologica īn geneza DT (disgravidie tardiva).

Din trecerea īn revista a acestor principii de actiune a aspirinei reiese clar necesitatea īnceperii profilaxiei cāt mai aproape de debutul bolii. Un posibil argument īn favoarea actiunii aspirinei de blocare a activarii celulare (leucocit si endoteliu), cred ca este lipsa de raspuns la administrarea de dipiridamol.

Consider foarte utila aceasta descriere fiziopatologica, pentru ca ea implica un element terapeutic de maxima importanta: medicul stie ca boala este vasculara sistemica. Chiar daca manifestarea actuala este doar pe o catena a bolii, medicul stie ca si īn celelalte teritorii este suferinta, nemanifesta īnca clinic. Deci, tratamentul trebuie sa se adreseze atāt suferintei actuale, dar obligatoriu si bolii īn ansamblul sau.












Document Info


Accesari: 2938
Apreciat:

Comenteaza documentul:

Nu esti inregistrat
Trebuie sa fii utilizator inregistrat pentru a putea comenta


Creaza cont nou

A fost util?

Daca documentul a fost util si crezi ca merita
sa adaugi un link catre el la tine in site

Copiaza codul
in pagina web a site-ului tau.




Coduri - Postale, caen, cor

Politica de confidentialitate

Copyright © Contact (SCRIGROUP Int. 2019 )