|
|
|
|
Boala hipertensiva indusa de sarcina constituie o provocare extraordinara, atât prin etiopatogenie, cât si prin clinica si tratament. Etiologia ei este practic neelucidata. si asta întrucât ea este intim legata de acceptarea de catre organismul matern, a semialogrefei reprezentate de ou. Întelegerea fenomenelor uriase cuprinse în microcosmosul interactiunii ou-tesut matern, înca de la stadiul de câteva celule (morula cu 4 si 8 celule), depinde de posibilitatea descifrarii pe de o parte a mesagerilor ce semnaleaza catre organismul matern prezenta oului, si pe de alta parte a modalitatilor de raspuns matern. De aceea este practic esentiala descifrarea imunologiei sarcinii. Iar descifrarea acesteia nu poate decât sa urmeze progreselor în imunologie în general, deci suntem profund legati de evolutia cercetarii fundamentale întâi în biologie, în lumea celulei, si apoi în domeniul imunologiei. Dupa cum am aratat în capitolul tratând teoriile în legatura cu cauzele HTA-IS, singura care se adreseaza factorului declansator, primum-movens-ului, este cea imunologica. Celelalte teorii, în fond, dezvolta si analizeaza diferitele reactii declansate, însa, de mecanismul initial, foarte probabil imunologic. Argumentul suprem, însa, dupa parerea mea, pentru cautarea aici, în imunologie, a punctului de plecare, îl constituie intricarea profunda în acest domeniu a celor doua laturi, în fond diametral opuse, cea a distrugerilor celulare, si cea a cresterii si repararii celulare.
De ce trebuie cautat, cu atâta înversunare punctul de plecare al bolii? In boala hipertensiva în afara sarcinii nu se cunoaste acest element, si totusi, practic, lucrurile merg, putem spune, favorabil. Adica, tratamentul deriva din fiziopatologia afectiunii, si este eficient: bolnavul corect tratat este la adapost de complicatiile maladiei. In HTA-IS (hipertensiunea indusa de sarcina), însa, dupa cum am încercat sa arat, simplul tratament hipotensor nu este eficient, ba chiar poate fi nociv, deci contraindicat. Mai mult, esentiala diferenta fata de HTA în afara sarcinii consta, cred eu, în faptul ca, în boala indusa de sarcina, HTA este numai una dintre manifestarile fiziopatologice si clinice, alaturi de alte asemenea manifestari ale bolii. Aceasta hipertensiune indusa de sarcina HTA-IS da si ea niste consecinte fiziopatologice si, bineînteles, clinice, dar, înca o data, valorile mari tensionale sunt doar o ramura de manifestari din arborele care este aceasta patologie indusa de sarcina, denumita Preeclampsie-Eclampsie (PreE), sau disgravidie tardiva DT. Deci tratamentul hipotensor se va adresa doar unei manifestari (cresterea valorilor sistemice ale TA); cele care fac, însa, ravagiile fatale, atât la mama cât si la fat, sunt celelalte catene ale patogeniei acestei boli:
- afectarea vasculara cerebrala, cu edem cerebral consecutiv, convulsii, coma, accident vascular, amauroza etc,
- sindromul HELLP, cu afectare predominent vasculara hepatica; deci HTA nici nu este element de diagnostic în aceasta entitate,
apoplexia utero-placentara,
afectarea cardiaca asemanatoare cardiomiopatiei dilatative.
Boala, în fond, este o tulburare profunda a biologiei materne, generata de prezenta trofoblastului. Daca se trateaza doar HTA, nu se intercepteaza de loc celelalte catene fiziopatologice ale bolii. Iar aceste alte catene continua sa existe, sa functioneze. Ca urmare, apar ca o consecinta distrugerile în ariile respective. E drept, prin tratamentul hipotensor se protejeaza organismele matern si fetal de efectele nocive ale valorilor TA crescute, dar, subliniez din nou, "raul initial", adica mecanismul de pornire, nu este interceptat, si "continua sa roada".
Scopul acestei lucrari, în fond, este acela de a încerca sa prezint un concept fiziopatologic consecvent al acestei boli induse de sarcina. Urmarea directa a unui concept fiziopatologic complet si coerent este abordarea terapeutica corecta a bolii. Si, dupa cum am mai spus, în acest concept patogenic HTA reprezinta doar o catena a mecanismului bolii. De aceea, tratarea doar a HTA nu a dat si nu poate sa dea rezultatul scontat, adica vindecarea mamei si fatului.
Ca element de sprijin pentru cele afirmate mai sus aduc faptul ca exista, în continuare controverse reale între diferite scoli de medicina în ceea ce priveste tratamentul acestei boli. Nici o schema de tratament, cu exceptia, si nu în totalitate, a celei prezentate în lucrare, nu a dat rezultatele scontate, nu a vindecat, sau macar ameliorat, toate cazurile de boala. De ce ? Pentru ca:
- pe de o parte exista ca abordare terapeutica tratamentul strict doar antihipertensiv. Aceasta terapie adresata doar valorilor tensionale nu a avut si nu are succes. Complicatiile materne si fetale survin în continuare. Este necesara, de multe ori, golirea de urgenta a uterului, pentru ca altfel nu se mai poate controla evolutia grava materna si/sau fetala. Cum putem explica acest fenomen? Prezenta sarcinii a declansat boala. Aceasta boala evolueaza pe mai multe planuri. Una dintre manifestari este HTA. Tratarea doar a acesteia este insuficienta. Boala îsi urmeaza cursul pe celelalte planuri, ducând la afectare progresiv mai grava materna si fetala. De aceea, dupa tratamentul hipotensor, ultima resursa terapeutica ramâne îndepartarea factorului declansator - adica golirea uterului.
- pe de alta parte exista abordarea terapeutica compusa, în care tratamentul vizeaza mai multe obiective, de regula doua. O componenta este cea antihipertensiva, iar cealalta componenta se adreseaza altcuiva decât valorile TA. Cui anume ? Unor posibile catene patogenice ale acestei boli induse de sarcina. O data cu interceptarea terapeutica a acestor alte fatete patogenice se poate obtine o ameliorare a mersului bolii (atât în afectarea materna cât si în cea fetala).
Acest altceva terapeutic, folosit în aceasta categorie de tratament, poate fi sulfatul de magneziu, sau pot fi plasma-expander-ii, sau diureticele, sau medicatia neuroleptica si anticonvulsivanta s.a.m.d.
Si aici apar probleme extrem de grave, si de delicate. Acest al doilea element terapeutic se adreseaza unei alte catene patogenice, alta decât cea a HTA. O conditie esentiala în alegerea terapiei asociate celei anti-HTA, este certitudinea ca ea nu este nociva pe o a treia catena patogenica. Sa exemplific: ideea folosirii plasma-expander-ilor apare ca o consecinta, fireasca putem spune, a tulburarii patogenice constând în îngustarea spatiului intravascular. Practica a demonstrat ca în multe cazuri tratamentul cu plasma-expander-i nu a dat rezultatele scontate, ba chiar a agravat evolutia bolii. De ce? Pentru ca terapia a fost nociva pe o a treia catena patogenica, cea a alterarii lichidului extracelular, cu consecinta imediata asupra functionari 343o1414d i celulei (impactul final al acestei boli este tulburarea profunda a homeostaziei celulei, consecutiv alterarii grave a compozitiei lichidului extracelular).
Dintre toate modalitatile de tratament asociat, cea mai eficienta pâna acum, pe baze atât experimentale cât si clinice, este dupa cum am vazut, cea a sulfatului de magneziu.
Cu toate acestea, si modalitatile combinate de tratament dau rezultate de multe ori contradictorii. De aceea nu exista un acord unanim în acest sens, si de aceea exista multiple comunicari, cu diverse concluzii pentru diferite scheme terapeutice. Pentru ca o aceeasi schema de tratament nu duce mereu la rezultate proaste (s-ar renunta la ea!), sau foarte bune (s-ar accepta în unanimitate!). De ce sunt rezultatele contradictorii?
Tocmai, în actualul concept patogenic, aceste rezultate depind de momentul începerii tratamentului, deci de extinderea proceselor fiziopatologice, deci de severitatea si extinderea leziunilor la începutul tratamentului.
Evolutia non-liniara a bolii, dupa cum am aratat, face dificila cuantificarea precisa a gradului de boala, de leziune, si deci a efectelor tratamentului. De aici rezultatele contradictorii, când slabe, când favorabile. Cele favorabile se obtin, în acest concept patogenic, atunci când, logic, afectarea este moderata. Afectarea severa, extinsa, înseamna lipsa de raspuns la tratament.
In fond, chiar aceasta evolutie non-liniara a bolii este de neexplicat în conceptul patogenic clasic. Debutul bolii direct prin complicatie grava, de exemplu preeclampsie sau apoplexie utero-placentara, este inexplicabil prin acest concept. La fel, trecerea de la forma usoara de boala, de debut (HTA-IS), direct la complicatia severa, chiar fatala.
De aceea propun un nou concept patogenic, o noua perspectiva asupra fiziopatologiei acestei boli, în încercarea de a raspunde la toate aceste întrebari. Voi arata întâi premisele de la care am plecat. Voi încerca apoi sa cuprind în acest concept, pe cât posibil, toate faptele cunoscute, clinice, paraclinice si terapeutice. De asemenea, cred ca trebuie modificata terminologia acestei afectiuni. De aceea propun revenirea la denumirea de disgravidie de ultim trimestru sau disgravidie tardiva, pentru a arata caracterul general, sistemic al bolii. Voi reveni pe parcurs la definirea noii denumiri.
Boala este generala, sistemica. Ea apare doar atunci când este prezent trofoblastul. Nu exista în absenta acestuia, deci în afara sarcinii; si este definitiv tratata, vindecata, prin îndepartarea placentei. Si, o data sarcina (trofoblastul) îndepartata, adica dupa nastere, vindecarea este completa.
Etiologia bolii este necunoscuta. Consider ca, foarte probabil, ea este imunologica. Dar, indiferent daca este imunologic sau nu, punctul de plecare înseamna o lezare vasculara. Deci boala este o boala sistemica vasculara. Atunci când spun punct de plecare imunologic iau în considerare modificarile adaptative imunologice materne, induse de prezenta sarcinii. Recunoasterea sarcinii presupune reactii în teritoriul matern, în primul rând vasculare. Esential, se induce reactia sistemului înnascut de aparare, adica cel inflamator, primul pas pentru activarea sistemului adaptativ, adica imunologic. Treptat celulele endoteliale, celule tinta în cadrul inflamatiei, sufera, deci functionarea lor devine deficitara. Se explica astfel scaderea serica a substantelor vasodilatatoare sintetizate în endoteliu: prostaciclina, EDRF, etc. Suferinta celulei endoteliale se explica si prin acumularea de trigliceride în ea. Aceasta acumulare, pe de alta parte, compromite în plus functionarea celulei, astfel încât boala avanseaza. Ce anume duce la acumularea de lipide în celula endoteliala? Cel putin doua fenomene: hiperlipidemia si scaderea albuminemiei. Despre hiperlipidemie - stim ca este caracteristica sarcinii. Iar hipoalbuminemia - care poate este elementul trigger în acest lant fiziopatologic - survine datorita mai multor cauze.
Dar mai întâi sa ne întoarcem putin la celula endoteliala care începe sa intre în suferinta. Si începe sa scada în aceasta celula sinteza de factori vasodilatatori. In paralel, pe masura ce lezarea endoteliala avanseaza, trombocitele adera în zonele afectate. Lezarea endoteliala avanseaza consecutiv actiunii, prezente în continuare, a acelui/acelor elemente ce-si au originea în conflictul trofoblast-decidua (reactiile materne imunologice, de a caror modulare depinde acceptarea sarcinii).
Aderarea trombocitelor la endoteliul lezat sporeste, si pentru ca celulele endoteliale nu mai produc factori care sa inhibe aderarea si agregarea plachetara. Acum, pe plan central trece trombocitul, practic dupa ce celula endoteliala a fost anihilata, depasita, învinsa, deci distrusa. Agregarea trombocitara, initiata în scopul vindecarii leziunii endoteliale, devine de acum nociva, pe masura ce întinderea leziunilor endoteliale creste. Pe de alta parte, extinderea implicarii trombocitare, direct proportionala cu extinderea afectarii endoteliului, duce la eliberarea de mari cantitati de produsi trombocitari, în primul rând tromboxan TxA2. Cantitatea patologic de mare de tromboxan face ca efectul vasoconstrictor al acestuia sa se manifeste nu numai local, ci sistemic. Putem spune ca limita dintre fiziologic si patologic o marcheaza trecerea tromboxanului din substanta cu actiune paracrina în substanta cu actiune sistemica. In paralel cu TxA2, din zona lezata se vor elibera si alti mediatori ai vasoconstrictiei, în scopul diminuarii circulatiei locale, pentru a permite repararea leziunilor. O parte importanta a acestor mediatori sunt citokinele, limfokine si macrokine, eliberate de limfocitele si macrofagele implicate în reactiile din zona afectata. Kininele plasmatice sunt si ele parte a raspunsului vasoconstrictor initiat în teritoriul vascular afectat. Ca si pentru tromboxan, trecerea la patologic este marcata de evolutia sistemica a acestor substante ce fiziologic actioneaza doar paracrin.
Deci aceasta patologie indusa de sarcina este o afectiune vasculara sistemica. Cel initial afectat în cadrul bolii este endoteliul. Suferinta endoteliala este cea care deschide seria impactelor patologice asupra diverselor organe si sisteme. De aceea consider celula endoteliala ca fiind celula tinta în aceasta patologie indusa de sarcina. Lezarea endoteliala, dupa mecanismul descris, atrage suferinta mai mult sau mai putin manifesta în diferite teritorii vasculare, în functie de gradul de lezare vasculara si timpul scurs de la debutul bolii. Luând în consideratie mecanismele descrise în capitolul despre inflamatie si reactia inflamatorie sistemica, consider ca elementul central si particular totodata al acestei boli induse de sarcina, este dubla agresare endoteliala. Descrierea acestui mecanism, si a importantei lui, sunt posibile datorita întelegerii în profunzime a organului deosebit de complex care este endoteliul vascular.
Celula endoteliala, dupa cum spuneam, este dublu agresata. Pe de o parte, este agresata primar, în cadrul mecanismului initial al acestei patologii induse de sarcina. Lezarea initiala endoteliala este, dupa cum am aratat, de domeniul imunologiei, în cadrul reactiei inflamatorii materne; de asemenea, exista si o perturbare sistemica a metabolismului lipidic, cu suferinta certa a celulei endoteliale (voi reveni asupra acestui subiect).
A doua agresare endoteliala, consider eu, survine în cadrul extensiei reactiei inflamatorii, ce devine sistemica. Aceasta este, foarte probabil, modalitatea cea mai importanta de extindere si agravare a bolii. Afectarea initiala, legata de prezenta sarcinii, se reduce foarte probabil la un teritoriu vascular limitat, de regula cel al circulatiei utero-placentare. Mai departe intra în joc, pe lânga factorii initiali agresori, mediatorii inflamatiei, care vor actiona sistemic.
Reactia inflamatorie ar trebui sa fie locala. Ea are ca scop amplificarea locala a reactiilor de aparare si regenerare ale gazdei, inclusiv prin mobilizarea la distanta a celulelor necesare. Atunci, însa, când acesti mediatori ai inflamatiei cresc cantitativ si actioneaza sistemic în loc de paracrin/autocrin, atunci reactia inflamatorie devine sistemica, iar efectele finale asupra organismului sunt profund nefaste.
Pornind de la scopul acestei reactii inflamatorii, s-a stabilit precis ca printre elementele ei cheie se numara activarea celulelor imunocompetente, inclusiv polimorfonuclearele neutrofile (PMN) si macrofagele, si lezarea celulei endoteliale. Aceasta deoarece reactia inflamatorie trebuie sa permita o desfacere a barierei endoteliale, astfel încât celulele imunocompetente sa poata trece din torentul circulator în interstitiu, spre zona suferinda. Ce anume genereaza aceste doua actiuni? Raspunsul este mediatorii inflamatiei, adica citokinele (IL-1, IL-6, IL-8, TNF factorul necrozant tumoral) - casectina), complementul, sintaza oxidului nitric, moleculele de aderare celulara, PDGF-factorul plachetar de crestere, proteinele de faza acuta. De unde provin acesti mediatori ai inflamatiei? Din tesutul lezat, agresat initial, deci din endoteliul initial atacat, ca primum movens al bolii.
În plus, si este foarte important, acesti mediatori ai inflamatiei au si actiune asupra tonusului vascular. Astfel se explica hipertensiunea arteriala întâlnita frecvent, dar nu mereu, în aceasta patologie indusa de sarcina.
Importanta celulei endoteliale si a polimorfonuclearului neutrofil ca elemente centrale în reactia inflamatorie sistemica reiese din fenomenul de cooperare dintre cele doua celule o data activate. Rezultatul acestei cooperari este geneza unor extrem de puternici biologic mediatori ai inflamatiei. De exemplu, PMN-ul activat sintetizeaza leukotriene gen LTA4 din AA (acidul arahidonic) furnizat de celula endoteliala. Leukotrienele din PMN sunt însa labile. De aceea ele sunt trecute în celula endoteliala, unde sub actiunea glutation-S-transferazei de aici, sunt transformate în cisteinil-leukotriene, exemplu cisteinil-LTA4, produse stabile, extrem de puternice vasoactiv. Practic prin cooperarea PMN-celula endoteliala dupa ce sunt activate, fiecare celula îsi compenseaza minusurile de echipament enzimatic. Avem de-a face aici, în fond, cu un mecanism de protectie al organismului, prin care produsii foarte puternici biologic nu se produc decât prin conlucrarea mai multor celule activate.
Activare celulara înseamna, printre altele, exprimarea pe suprafata ei a unor molecule de aderare celulara. Moleculele de aderare exprimate în urma activarii celulei endoteliale si a PMN-ului, se exprima sub trei forme:
1) Superfamilia imunoglobulinelor, cuprinde receptorii specifici antigenici ai limfocitelor T si B si molecula nr. 1 de adeziune intercelulara (ICAM-1).
2) Selectinele, exprimate pe celula endoteliala, si care interactioneaza cu neutrofilele si limfocitele, de ex. ELAM-1, adica molecula nr. 1 de aderare leucocit-celula endoteliala. Este indusa de catre casectina si IL-1 pe suprafata celulei endoteliale.
3) Familia integrinelor, care interfera cu activarea leucocitelor, cu aderarea plachetelor si migrarea celulara. Un exemplu este complexul CD 11b/CD 18. Exprimarea lor este indusa, pe lânga citokine, de complement, leukotriene si PAF (factorul activator plachetar).
Celula endoteliala, o data activata, va reactiona întâi prin cresterea sintezei substantelor vasoactive normal produse aici. Va prevala actiunea vasodilatatoare, gratie prostaciclinei si EDRF. Pe masura însa ce boala avanseaza, suferinta celulei endoteliale se agraveaza, culminând cu moartea ei. De aceea sinteza de factori vasodilatatori va scadea pâna la disparitie, din doua motive. Întâi, dupa cum am vazut, are loc procesul de cooperare al celulei endoteliale activate cu PMN-ul activat. In cadrul acestei cooperari este folosit AA acidul arahidonic din celula endoteliala, el deci nemaifiind disponibil pentru sinteza de prostaciclina. Iar al doilea motiv este suferinta progresiv grava a celulei endoteliale cu moartea ei, deci motiv direct de absenta de sinteza de factori vasodilatatori. În paralel are loc si activarea trombocitelor, rezultatul net vasoactiv fiind cel binecunoscut, adica prevalenta neta a factorilor vasoconstrictori. Iar distrugerea celulelor endoteliale va avea ca efect transvazarea continutului vascular spre spatiul interstitial, cu compromiterea celulelor proprii tesutului respectiv.
Din cele spuse pâna acum reiese ca celula endoteliala intra în suferinta prin urmatoarele mecanisme:
1) Reactiile de acceptare imunologica, si care actioneaza ca primum movens al bolii, tinta lor fiind endoteliul.
2) Citokine si radicali liberi, ca efectori în reactia inflamatorie sistemica declansata de afectarea primara endoteliala.
3) Perturbarea metabolismului lipidic.
Voi detalia putin acest ultim mecanism de afectare a celulei endoteliale, deoarece modificarea metabolismului lipidic, atât în sarcina normala, cât si în cea patologica explica, poate chiar în totalitate, afectarea hepatica în sarcina.
Severitate afectarii hepatice în disgravidia de ultim trimestru (DUT), sau tardiva DT, este variabila. Cazul extrem este sindromul HELLP, dar afectare hepatica cu disfunctie severa exista în toate cazurile de DT grava. Ficatul este, foarte probabil, afectat prin doua mecanisme:
agresarea endoteliala în circulatia hepatica, cu pierderi vasculare în interstitiu, cu modificare a lichidului extracelular, si, deci, alterare a functiei hepatocitului;
prin agresare directa a hepatocitului, si anume prin perturbarea metabolismului lipidic.
În sarcina are loc o activare a lipolizei, ca modificare materna necesara asigurarii hranirii optime a fatului. Hormonul lactogen placentar (HPL) stimuleaza lipaza sensibila hormonal, cu cresterea consecutiva a acizilor grasi liberi (FFA). Important, devine din ce în ce mai evident ca acizii grasi din triacilglicerol, si nu cei legati de albuminele plasmatice, sunt sursa principala de acizi grasi din placenta, de unde sunt trecuti apoi, prin transport transplacentar în compartimentul fetal, prin hidroliza mediata de lipoproteinlipaza placentara.
În mod normal, FFA ajunsi în hepatocit urmeaza doua cai, si anume: beta-oxidarea, cu producere de energie si intermediar corpi cetonici, si sinteza de trigliceride (TGL). Acestea, TGL, sunt eliberate de hepatocit sub forma VLDL (lipoproteine cu densitate foarte mica).
În a doua jumatate a sarcinii normale se înregistreaza un flux crescut de FFA, cu o crestere a TGL sintetizate în ficat, si deci o eliberare crescuta de VLDL din hepatocit. În disgravidie fluxul de FFA este mult crescut fata de sarcina normala, si apare devreme în dezvoltarea bolii, înainte de manifestarile clinice. Se pare ca principala explicatie a acestei cresteri a FFA este eliberarea accentuata din periferie prin lipoliza accentuata, si nu scaderea activitatii hepatocitului.
Fluxul crescut de FFA este direct implicat mai departe în geneza suferintei atât a celulei hepatice, cât si a celei endoteliale. Urmarea afluentei crescute de FFA spre ficat este eliberarea crescuta de VLDL (bogate în trigliceride) în circulatia gravidelor cu DT (disgravidie tardiva). Se pare ca hepatocitele acestor gravide îsi scad progresiv capacitatea de beta-oxidare, martor fiind lipsa corpilor cetonici. Deci tot afluxul de FFA este trecut în TGL, dintre care unele sunt eliberate ca VLDL, dar multe ramân depozitate în hepatocit, si de aici rezulta steatoza hepatica. Este foarte plauzibil ca steatoza acuta hepatica din sarcina sa nu fie altceva decât o manifestare extrema a acestei disfunctii hepatocitare, cu depozitare patologica de TGL în ficat.
Acesta este deci modul de afectare a celulei hepatice. Dar, afluxul acesta de FFA are efect nefast si direct asupra celulei endoteliale. Hiperlipidemia, si în special hipertrigliceridemia (cresterea VLDL), este citotoxica pentru celulele endoteliale, atât in vivo, cât si in vitro. Mai mult, suferinta hepatocitului va duce, pe lânga cresterea VLDL, la scaderea HDL si cresterea LDL. Atât VLDL, cât si LDL, o data oxidate induc disfunctie endoteliala. Adica, activeaza celulele endoteliale, promovând exprimarea moleculelor de adeziune pe suprafata lor. Aceste molecule de adeziune de pe suprafata celulei endoteliale activate au ca rol activarea monocitelor (prin exprimarea în special a VECAM-1) si a neutrofilelor (prin inducerea exprimarii receptorilor pentru aderarea neutrofilelor - CD11 si CD18). Rezulta astfel pe de o parte eliberarea de citokine de catre celulele activate, dar si alterarea directa a functiei celulei endoteliale, cu scaderea producerii de prostaciclina, scaderea producerii de endotelina si inactivarea EDRF. Astfel încât, practic tot VLDL si LDL oxidate vor induce, în ultima instanta, si activarea trombocitelor, de unde rezulta eliberare crescuta de tromboxan A2. Scaderea HDL contribuie direct la scaderea eliberarii de prostaciclina (PgI2) de catre celula endoteliala.
Prin acelasi proces se constituie si leziunea, considerata specifica, de "ateroza acuta" constatata în patul utero-placentar la gravidele cu DUT. Echivalentul la nivel renal, unde sunt afectate atât celula endoteliala, cât si cea mezangiala, este "endotelioza capilara glomerulara".
Foarte interesant este si aici rolul citokinelor. Ele au actiune diferita pe diverse catene ale metabolismului lipidic. Citokinele crescute sanguin în perturbarile metabolice lipidice din DT sunt casectina TNF-alfa, Il-1 si Il-6, si au urmatoarele efecte metabolice:
aceste citokine induc lipoliza;
promoveaza sinteza hepatica de acizi grasi de novo;
inhiba oxidarea hepatica a acizilor grasi si cetogeneza.
Astfel încât rezultatul net al acestor efecte este cresterea TGL serice. Putem presupune ca, în cadrul reactiei inflamatorii sistemice, citokinele produse în urma agresarii endoteliale ajung sa actioneze sistemic, dupa cum am aratat anterior. Pe lânga efectele lor specifice pe celulele imun-competente si pe celulele endoteliale, citokinele actioneaza, deci, si pe metabolismul lipidic. Efectul acestei actiuni, atât periferice cât si hepatice, este activarea lipolizei. Prin cresterea FFA si a TGL creste raportul TGL/albumine. Acest raport creste si prin scaderea albuminemiei, în primul rând prin pierdere din vas spre lichidul interstitial, apoi si prin scadere de sinteza hepatica. Efectul net al acestor actiuni, dupa cum am spus, este cresterea raportului TGL/albumine. Efectul acestei perturbari lipidice va fi agresarea din nou a celulei endoteliale, cu compromiterea functiei ei, si cu reluarea ciclului, a cercului vicios având ca rezultat boala pe care o investigam.
Specific aici doua aspecte foarte importante:
1) Afectarea endoteliului cu distrugerea lui are efect nefast asupra dinamicii vasculare si prin faptul ca se interfera cu raspunsul vasului la stimulii vasopresori. Raspunsul vasului la acesti stimuli cuprinde rezultanta raspunsului muscularei arteriale, si a raspunsului celulei endoteliale. Astfel histamina, serotonina si bradikinina, mediatori ai inflamatiei puternic vasoactivi, induc contractia muscularei arteriale, pe de o parte, si eliberare de EDRF oxid nitric pe de alta parte. Este evident ca alterarea endoteliului va avea ca rezultat raspunsul vasopresor vascular, de intensitate proportionala cu compromiterea endoteliala.
2) Rezultate experimentale arata un nou rol pentru aspirina în doze mici, si anume inhibarea efectelor citokinelor asupra metabolismului lipidic.
3) Alt rol foarte important pentru dozele mici de aspirina deriva din inhibarea de catre aceasta a doua puncte cheie din cadrul reactiei inflamatorii sistemice. Este vorba despre inhibarea migrarii leucocitelor, si despre inhibarea exprimarii moleculelor de adeziune. Este astfel blocata, sau macar încetinita activarea si cooperarea PMN-celula endoteliala.
Din cele descrise reiese ca a doua agresare a celulei endoteliale presupune, în fond, mai multe agresiuni.
- Una dintre ele, ultima descrisa, este cea a alterarii metabolismului lipidic. Atât scaderea HDL, cât si cresterea LDL, au ca efect afectarea celulei endoteliale, cu scaderea apararii antioxidante, si cu activarea celulei endoteliale cu exprimare a moleculelor de adeziune, si cu, în ultima instanta, compromiterea functiei celulei endoteliale. Rezulta deci atât lipsa produsilor acestei celule, cât si chiar însasi lipsa endoteliului. Aceasta din urma este cauza aderarii trombocitare, cu activarea plachetelor si consecintele descrise. In plus, lipsa acestei bariere, adica endoteliul, permite extravazarea continutului intravascular spre interstitiu. Si, dupa cum tocmai am descris, lipsa endoteliului modifica raspunsul vasoactiv al unor mediatori ai inflamatiei (histamina, serotonina, bradikinina).
- Apoi, agresarea în cadrul reactiei inflamatorii sistemice, având ca punct de pornire primum movens-ul DT. Efectorii sunt deci citokinele si toti ceilalti mediatori ai inflamatiei, urmând lantul de evenimente descris, inclusiv reactia celulei endoteliale activate cu PMN-ul activat.
Din toate cele spuse pâna acum reiese în amanunt modalitatea complexa de lezare a endoteliului, urmata de compromiterea apoi a întregului perete vascular.
Iata de ce consider ca avem de-a face cu o afectiune vasculara sistemica. Aceasta afectiune vasculara sistemica este trunchiul fiziopatologic principal al bolii. Am vazut cum ajunge celula endoteliala sa sufere, initial într-un teritoriu vascular limitat. Apoi, gratie celui de-al doilea val de agresiuni, lezarea endoteliala devine din ce în ce mai intensa si extinsa. In functie de teritoriul vascular mai grav afectat la un moment dat, boala se va manifesta într-un anumit mod în acel moment, tabloul clinic fiind dominat deci de teritoriul vascular afectat mai intens si/sau de mai mult timp. Deci din trunchiul principal fiziopatologic deriva diverse posibile catene patogenice, specifice teritoriului vascular mai grav suferind: hepatic, cerebral, uteroplacentar etc.
Iata de ce consider aceasta înlantuire fiziopatologica ca fiind de maxima importanta pentru întelegerea acestei boli, si deci si pentru alegerea tratamentului optim.
De asemenea, luând în considerare toate cele expuse pâna acum, cred ca devine utila, poate chiar obligatorie, folosirea unei alte terminologii. Si anume, propun refolosirea termenului de DISGRAVIDIE DE ULTIM TRIMESTRU (DUT), sau DISGRAVIDIE TARDIVĂ DT, dar cu un înteles nou. Adica disgravidia de ultim trimestru, sau mai corect, poate, de a doua jumatate a sarcinii, sau tardiva, cuprinde toata patologia vasculara sistemica indusa de sarcina. In cadrul ei, în functie de particularitatile de progresiune a bolii, vorbim despre sindrom HELLP, despre preeclampsie-eclampsie, despre apoplexia utero-placentara, despre suferinta fetala cu întârziere de crestere intrauterina etc.
Si, în felul acesta, pe masura ce zona endoteliala afectata se întinde, se face simtit, proportional din ce în ce mai puternic, efectul vasoconstrictor sistemic. Aceasta vasoconstrictie generalizata cu hipertensiune sistemica este o alta catena patogenica rezultata din trunchiul principal al bolii, reprezentat de afectarea vasculara sistemica, initiata prin afectarea endoteliala.
Aceasta catena, a cresterii rezistentei vasculare sistemice, este cea mai bine cunoscuta si cea mai studiata în aceasta boala. Consecintele sunt, bineînteles, cresterea TA sistemica si îngustarea spatiului vascular. Foarte important, dupa cum am vazut, cresterea TA are ea însasi efect nefast asupra vasului de sânge, care deja este în suferinta. Prin spasm vascular prelungit se compromite hranirea peretelui vasului, astfel încât celulele endoteliale în suferinta vor suporta în plus si hipoxia si acidoza consecutive spasmului vascular prelungit. Se realizeaza astfel o adevarata distrugere de perete vascular în sectorul circulant capilar si precapilar. Rezultatul, direct proportional cu întinderea leziunilor, consta în trecerea unor constituienti plasmatici în spatiul extravascular, modificând profund lichidul extracelular. Iar modificarea constantelor extracelulare are ca rezultat final alterarea functionari 343o1414d i celulei. Pentru ca aici este în fond "punctul de atac" al bolii, si anume la limita spatiu extracelular-celula.
Îngustarea spatiului intravascular este determinata, deci, de cresterea rezistentei vasculare sistemice. Leziunile extinse de perete vascular, în teritoriile microcirculatiei, antrenând parasirea vasului de catre apa si solviti, accentueaza modificarea indusa de vasospasmul generalizat. Peretele vascular astfel afectat nu mai poate mentine diferentele de presiune osmotica si gradient electro-chimic între spatiile intra- si extravascular. Rezultatul va fi cresterea spectaculara a lichidului interstitial, cu acumulare de electroliti si proteine plasmatice, deci cu o modificare profunda a homeostaziei lui.
Putem acum sa explicam si cea de a doua componenta a încarcarii lipidice a celulei endoteliale: este vorba despre scaderea albuminelor plasmatice. Astfel raportul trigliceride TGL/albumine plasmatice este modificat în disgravidia de ultim trimestru atât prin cresterea TGL cât si prin scaderea albuminelor serice. De ce scad albuminele plasmatice ? Iata deja câteva raspunsuri:
- fuga din vas în interstitiu prin peretele vascular incompetent functional. Acumularea în lichidul interstitial duce la cresterea presiunii coloid-osmotice în acest sector.
- pierderea pe cale renala (proteinuria).
- scaderea capacitatii de sinteza a hepatocitului, afectat direct în aceasta boala.
De acum, pe masura ce afectiunea devine mai severa, apar manifestari variate ale bolii, în functie de:
- teritoriul vascular predominant afectat,
- gradul de compromitere a peretelui vascular.
În situatia afectarii în special a circulatiei cerebrale, evolutia bolii este spre eclampsie. Manifestarile predominante vor fi neurologice, cuprinzând tablouri clinice extrem de diverse, de la cel clasic al accesului convulsiv tonico-clonic, pâna la complet atipicul debut prin accident vascular cerebral. Accesul eclamptic poate surveni în continuarea hipertensiunii induse de sarcina HTA-IS, dupa secventa clasica HTA-IS--->Preeclampsie--->Eclampsie. De regula, în acest caz, avem de-a face cu gravide cu exces ponderal important, cu edeme ale fetei si mâinilor, sau generalizate, cu valori tensionale crescute mult peste normal. Dar, tot asa de bine, accesul eclamptic poate sa survina la o gravida fara edeme, cu valori tensionale cel mult în zona de alarma (forma "uscata" a bolii!). Manifestarile neurologice denota suferinta importanta a neuronilor, secundara alterarii mediului extracelular, indusa de distrugerea endoteliala în teritoriul vascular cerebral.
În cazul afectarii predominant a circulatiei hepatice, tabloul clinic si paraclinic va fi cel al sindromului HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets = hemoliza, transaminaze crescute, trombocite scazute). Progresiv, suferinta hepatocitului se accentueaza. În paralel, în caz de întârziere a diagnosticului, se instaleaza si suferinta renala tradusa prin insuficienta renala acuta. Complicatia renala survine în majoritatea cazurilor diagnosticate si tratate cu întârziere. De aceea, unii autori (Sibai), constatând incidenta insuficientei renale acute în HELLP, au propus descrierea unui nou sindrom. Sugestia nu a fost acceptata de catre Asociatia Medicilor Obstetricieni si Ginecologi Americani, aratându-se ca noul sindrom nu este altceva, în fond, decât o întârziere de diagnostic, adica un diagnostic tardiv al unui sindrom deja cunoscut si descris. Ceea ce mi se pare foarte important în sindromul HELLP este lipsa HTA din diagnostic!
Lezarea endoteliala predominent în teritoriul vascular utero-placentar înseamna afectare fetala, cu restrictie de crestere intrauterina (RCIU) consecutiva, deci suferinta fetala. Afectarea vasculara în acest teritoriu cuprinde, dupa cum am aratat, doua aspecte:
- pe de o parte, invazia trofoblastica deficitara din arterele spiralate în segmentul lor miometrial. Rezultatul? Ele îsi vor pastra tunica musculara indemna, functionala, si deci vor raspunde cu modificare de lumen la stimulii vasopresori. Astfel arterele spiralate vor reactiona la substantele vasoconstrictoare prin vasospasm, cu cresterea rezistentei în circulatia utero-placentara. Suferinta endoteliala din acest teritoriu înseamna eliberare de aici de alte substante vasoconstrictoare, care vor actiona sistemic în compartimentul matern cu dezvoltare de HTA sistemica, si cu lezare în plus de endoteliu, inclusiv în circulatia utero-placentara. Urmarea acestor fenomene este scaderea progresiva a fluxului sanguin spre spatiul intervilos, cu dezvoltarea treptata a suferintei fetale.
- al doilea aspect al afectarii vasculare în acest teritoriu îl reprezinta procesul de "ateroza acuta" de la nivelul segmentelor deciduale ale arterelor spiralate. Aceasta consta în discontinuitatea celulelor endoteliale si a membranei bazale, depozite de plachete, trombusi murali si depozite fibrinoide, necroza lipidica extinsa a celulelor musculare netede si mioepiteliale. Rezultatul procesului va fi îngustarea lumenului vascular în aceste segmente, cu scaderea consecutiva a fluxului sanguin spre spatiul intervilos, pe de o parte, si cu intrarea în joc a mecanismelor reactiei inflamatorii, ducând la eliberarea de cantitati crescute de mediatori ai inflamatiei, cu actiune sistemica inclusiv vasoconstrictoare, pe de alta parte.
Astfel încât, în loc ca arterele spiralate sa fie transformate în conducte largi, relativ insensibile la stimulii vasoconstrictori sistemici, formând un sistem vascular de joasa rezistenta, în boala hipertensiva indusa de sarcina lucrurile stau exact pe dos. Arterele spiralate îsi pastreaza capacitatea de a raspunde la stimulii vasoconstrictori, scazând astfel aportul de sânge matern spre spatiul intervilos. Dar, acest flux sanguin este deja scazut prin aparitia modificarilor din segmentele deciduale ale arterelor spiralate, cu îngustarea lor marcata. Iata deci substratul suferintei fetale.
Legat de suferinta fetala, consider ca prin aceasta noua perspectiva, propusa de mine, asupra fiziopatologiei bolii, se pot explica si cazurile de RCIU - restrictie de crestere intrauterina - fara HTA. Este vorba despre cazuri de insuficienta placentara în care valorile tensionale pot fi normale, sau doar moderat crescute, explicabile prin afectarea doar a unui teritoriu vascular limitat - cel al circulatiei utero-placentare. Substantele vasoconstrictoare eliberate local sunt în cantitate insuficienta pentru a determina efecte sistemice evidente, manifeste clinic. Dar, prin teste si examene speciale, pot fi identificate si aceste cazuri. De exemplu, "roll-over" testul, sau sensibilitatea vasculara modificata la angiotensina II. Astfel, semnele clasice ale riscului de dezvoltare a HTA-IS pot fi acum interpretate ca fiind date de boala hipertensiva indusa de sarcina cu afectare vasculara importanta limitata. Nu trebuie ignorat faptul ca toata vascularizatia este afectata, dar mult mai putin sever; oricând procesul distructiv se poate amplifica, cu manifestari clinice de gravitate crescânda. Amplificarea se poate face fie prin evolutia bolii, fie prin intrarea în joc a cascadei inflamatorii, fie, cel mai probabil prin ambele mecanisme.
Alta problema importanta este apoplexia utero-placentara, manifestare de temut a bolii hipertensive indusa de sarcina. Extrem de redutabila, ea poate sa apara în afara altor manifestari sistemice, de exemplu, din nou, fara HTA. În conceptia fiziopatologica propusa, explicatia este logica si consta în afectarea vasculara predominent în teritoriul circulatiei uterine. Elementul patogenic central este trombozarea circulatiei uterine, cu gangrena consecutiva. Punctul de plecare este suferinta celulei endoteliale, cu, printre altele, deficit de exprimare a trombomodulinei, promovând astfel tromboza. Progresia procesului patogenic în acest teritoriu vascular duce si la antrenarea în circulatia sistemica a unor cantitati mult peste normal de mediatori ai reactiei inflamatorii. Acestia vor actiona, conform mecanismelor cunoscute, în primul rând asupra celulelor endoteliale. Cum acestea sunt deja în suferinta prin boala indusa de sarcina, ele, celulele endoteliale vor suporta un dublu atac (al bolii initiale si al reactiei sistemice inflamatorii). De aceea foarte rapid boala se agraveaza, aparând, în proportie variabila, complicatii si din partea altor teritorii afectate.
În conceptul patogenic propus putem explica si particularitatile de raspuns la tratament.
1) Tratamentul antihipertensiv este necesar doar în situatiile de crestere patologica a valorilor tensionale sistemice. Pentru valorile intermediare, din zona de alarma, dupa cum am vazut, tratamentul hipotensor este prohibit. Aceasta întrucât cresterea TA sistemica este pâna la un punct compensatorie, reusind sa reduca consecintele nefaste ale îngustarii spatiului vascular. De aceea drogurile si schema de tratament se aleg astfel încât scaderea TA sa fie moderata si lenta, nu brutala, tocmai pentru a evita compromiterea unor teritorii vasculare aflate deja în deficit de irigare consecutiv scaderii volumului circulant.
Pe de alta parte, din conceptul patogenic propus rezulta clar ca valorile TA crescute reprezinta doar o catena a bolii. Aceasta catena va avea ea însasi efect de agravare asupra leziunilor vasculare endoteliale. Dar, severitatea acestor manifestari ale bolii nu este proportionala cu valorile HTA. De aceea este evident ca folosirea doar a medicatiei hipotensoare nu poate sa acopere celelalte lanturi patogenice, deci nu poate pune gravida si fatul la adapost de celelalte posibile traume (eclampsie, suferinta fetala, sindrom HELLP etc). În plus, tratamentul hipotensor singur poate fi periculos si pentru ca ofera un fals confort: gravida gândeste ca este la adapost de complicatii pentru ca urmeaza tratamentul prescris, si este posibil sa întârzie în relatarea unor evenimente adverse survenite ulterior.
Deci medicatia hipotensoare este doar o latura a tratamentului. O data instituita ea nu trebuie sa confere medicului sentimentul de siguranta , de misiune îndeplinita! Am vazut de ce acest sentiment este fals, nefondat! Este obligatorie cautarea eventualei suferinte si în celelalte domenii ale bolii, iar conduita finala se stabileste abia dupa toate aceste investigatii.
2) Tratamentul cu Sulfat de Magneziu. Am insistat asupra lui într-un capitol anterior, deoarece reprezinta în prezent drogul de electie în complicatia clasica a bolii, si anume preeclampsia-eclampsia. Mecanismul de actiune, ca si schema de administrare sunt acceptate astazi de marea majoritate a scolilor de obstetrica. Eficienta MgSO4, si deci indicatiile lui sunt foarte logice conform schemei fiziopatologice propuse. Ionul de Magneziu se administreaza si este eficient doar în afectarea vasculara cerebrala. El actioneaza la nivel neuronal (receptorii N-metil-D-aspartat) blocând canalul ionic de Calciu deschis de activarea acestor receptori. Realizeaza astfel oprirea accesului eclamptic, sau prevenirea lui în cazul administrarii în preeclampsia severa. Pe de alta parte, însa, este clar ca MgSO4 nu este util în celelalte catene fiziopatologice ale bolii, adica afectarea circulatiei utero-placentare, sau hepatice etc.
3) Tratamentul cu plasma-expander-i. A suscitat reactii contradictorii: unii autori au constatat rezultate foarte slabe, chiar agravarea bolii, în timp ce altii au gasit ameliorarea evolutiei atât materne cât si fetale sub acest tratament.
O posibila explicatie ar fi cea legata de stadiul de afectare vasculara: în situatia în care nu s-au creat deja solutiile majore de continuitate în peretii microcirculatiei, atunci solutiile osmotic active vor induce:
- pe de o parte, prin cresterea presiunii coloid-osmotice plasmatice cresterea volumului circulant, cu ameliorarea irigatiei periferice, deci si o ameliorare a schimburilor nutritive materno-fetale,
- pe de alta parte se obtine scaderea agregarii plachetare parietale, si deci o reducere a descarcarii sistemice atât de substante vasopresoare, cât si de mediatori ai reactiei de inflamatie.
Aceasta situatie, din pacate, este rara, însemnând de fapt chiar etapa de debut a bolii.
În cazul în care administrarea plasma-expander-ului se face în formele de boala în care teritoriile cu leziuni vasculare, chiar avansate, sunt limitate, restrânse, rezultatul general nu va fi, probabil, agravarea starii pacientei. În cazul în care, însa, tratamentul se face în formele de boala cu leziuni extinse vasculare (extinse atât ca leziune de vas, transparietala, cât si ca întindere de teritoriu), atunci raspunsul terapeutic va fi prost, rezultând chiar agravarea bolii. Aceasta datorita trecerii substantei osmotic active prin gaurile parietale vasculare, in spatiul extravascular. Rezulta astfel cresterea presiunii osmotice exact acolo unde nu se dorea, si anume în spatiul extracelular. Aceasta modificare a homeostaziei lichidului extracelular va induce suferinta celulara progresiva.
4) Administrarea diureticelor osmotice, de ex. manitolul. Efectul nefast, sau chiar numai lipsa de raspuns favorabil, au explicatie logica, ca si în cazul precedent. Substanta paraseste rapid vasul prin leziunea transparietala, ajunge în spatiul extravascular, marind presiunea osmotica a lichidului extracelular.
5) Administrarea diureticelor de ansa este prohibita, datorita accentuarii eliminarii renale de sodiu. Dupa cum am vazut, spatiul vascular este îngustat. Na+ este sechestrat în spatiul extracelular, deci administrarea de furosemid va avea ca singur efect eliminarea de Na+ plasmatic, cu accentuare consecutiva a hiponatremiei si deci a hipovolemiei. Hiponatremia poate deveni atât de severa, încât sa induca contractii musculare involuntare, care pot preta la confuzia cu crizele elamptice.
Exista, totusi o exceptie de la excluderea diureticului de ansa din tratamentul disgravidiei. Este vorba despre perioada de post partum imediat în cazurile de preeclampsie severa si de cele de eclampsie. Aceasta deoarece, dupa cum am vazut, o data cu golirea uterului, scade marcat rezistenta vasculara periferica. Astfel încât spatiul intravascular creste brusc. Rezulta o trecere masiva a apei din interstitiu în vas, astfel creste mult volemia. De multe ori aceste bolnave au fost hiperhidratate în pre-partum, în încercarea de combatere a oliguriei ce însoteste întotdeauna formele severe de boala. Hiperhidratarea este relativ usor de realizat, pe de o parte datorita îngustarii severe a spatiului intravascular, pe de alta parte datorita impactului psihologic al oliguriei asupra medicului. De aici tendinta de "a forta diureza". De aceea post partum în aceste forme severe poate surveni complicatia extrem de redutabila - edemul pulmonar acut. De aici recomandarea administrarii profilactice a 20-40 mg Furosemid imediat post partum.
6) Administrarea de anticonvulsivante, tranchilizante, neuroleptice, psihotrope. Aceste droguri, singure sau în diverse combinatii, au fost folosite ca unic tratament pâna în anii '60. A continuat apoi folosirea lor, dar pe scara din ce în ce mai redusa. Si aceasta pentru ca rezultatele au fost slabe, si acum întelegem de ce. Toate aceste medicamente, având ca celula tinta neuronul, o data injectate în circulatia sistemica, ajung rapid si în concentratie maxima la celula nervoasa. Astfel farmacocinetica si farmacodinamia acestor substante va fi complet desfiintata. Raspunsul nu mai este dependent de relatia doza - efect, ritmata într-un anumit interval de timp.
Din cele spuse pâna acum rezulta si cum poate fi agravata iatrogen aceasta boala. O modalitate o constituie administrarea de droguri ce actioneaza pe celula nervoasa. Gravitatea este direct proportionala cu doza administrata. Nu putine sunt cazurile în care bolnava este inconstienta, si nu se poate preciza daca alterarea starii de constienta este manifestare a bolii, sau consecutiva tratamentului prescris. Alta cale de agravare iatrogena a bolii consta, dupa cum am vazut, în administrarea de plasma-expander-i sau diuretice osmotice în cazurile cu afectare întinsa transparietala în microcirculatie; alterarea evolutiei este consecutiva modificarii profunde a homeostaziei lichidului extracelular. A treia modalitate de agravare iatrogena a bolii ar consta în hidratarea prea energica a bolnavelor cu preeclampsie severa sau eclampsie, din dorinta de a forta diureza. Rezultatul poate fi edemul pulmonar acut postpartum.
Voi încerca în continuare sa discut câteva elemente de corelare a investigatiilor paraclinice cu datele clinice. Este foarte importanta întelegerea justa a limitelor paraclinicului, alaturi de beneficiile aduse în interpretarea fiecarui caz.
Încep cu investigarea locului velocimetriei Doppler în evaluarea fetala în boala hipertensiva indusa de sarcina, si si în alte câteva circumstante patogenice cunoscute ca interferând cu dezvoltarea fatului.
În toate cazurile trebuie corelata investigatia Doppler cu masuratorile ultrasonice fetale cât mai amanuntite, determinate tocmai pentru a decela întârzierea de crestere intrauterina: diametrul biparietal, lungimea femurului, circumferinta abdominala, aria abdominala, calculându-se si greutatea fetala în momentul respectiv. Am urmarit, în aceeasi examinare, miscarile active fetale, ritmul respiratiilor (estimativ) si rata BCF; de asemenea, implantarea, grosimea si gradul de maturatie al placentei, ca si cantitatea si aspectul lichidului amniotic.
Se tenteaza deci o corelare a velocimetriei Doppler cu starea fatului în timpul sarcinii, ca si cu starea nou-nascutului (reflectata prin greutatea la nastere, scorul Apgar si evolutia postpartum).
Am constatat ca nu exista o relatie clara, fixa între cresterea indicelui de rezistenta IR si RCIU (restrictia de crestere intrauterina) prin suferinta fetala cronica. Doar în cazurile de preeclampsie forma grava s-au corelat cei doi parametri. În aceste cazuri, din punct de vedere fetal, am înregistrat si alte semne echografice de alarma: scaderea grosimii placentei, calcificarile acesteia, scaderea LA si cresterea turbulentei lui. În aceste cazuri decizia de operatie cezariana a fost impusa si de gravitatea afectarii materne, cu deteriorare progresiva a starii generale si valori tensionale de necontrolat. Pot spune ca în aceste cazuri, cazuri de severitate extrema, substratul este afectarea vasculara deosebit de grava: extinsa atât ca teritorii vasculare cât si ca lezare de perete vascular. Severitatea afectarii fetale denota o alterare de mai mult timp pe catena patogenica a circulatiei utero-placentare, cu suferinta fetala consecutiva progresiva. În aceste situatii afectarea deosebit de serioasa atât materna cât si fetala impun decizia de scoatere a fatului din uter.
În aceste cazuri, ce pot fi considerate situatii extreme (afectare extrema atât fetala cât si materna), corelarea explorarii Doppler cu evaluarea completa ultrasonica si cu starea generala materna si fetala, este practic perfecta, parametrii modificându-se toti în aceeasi directie. De aceea, în cazurile de mare gravitate, si implicit de mare urgenta, nu mai sunt necesare toate explorarile pentru confirmarea diagnosticului. Extrema suferinta a pacientelor impune atitudinea de urgenta, centrata pe cezariana de urgenta.
Mult mai importanta este corelarea investigatiilor paraclinice pentru stadiile mai putin severe ale bolii hipertensive indusa de sarcina.
În cazurile aflate sub tratament, instituit în tentativa de prelungire a sarcinii, nu s-a înregistrat nici o ameliorare. Valorile TA s-au mentinut ridicate, starea mamei nu s-a ameliorat, ci s-a înrautatit. Starea fatului, de asemenea, se deterioreaza, lucru aratat si de accentuarea modificarilor Doppler. În aceste cazuri am investigat si HCG, plecând de la ipoteza reluarii sintezei lui în cantitate mare în sarcinile cu compromitere gradata a placentei (preeclampsie, diabet, izoimunizare grava). În toate cazurile severe am constatat cresterea HCG în ultimul trimestru de sarcina. Acest semn, însa, cred ca are doar valoare limitata: HCG creste atunci când afectarea placentei este severa, deci atunci când circulatia utero-placentara este în mare deficit. În acest stadiu, deja exista un tablou clinic si paraclinic bine conturat, deci HCG nu face decât sa confirme ceva cunoscut. Mai mult, HCG nu are valoare ca element de diagnostic precoce. Nici nu marcheaza un moment specific, de o anumita gravitate, din evolutia fatului (de ex. maxima afectare fetala). De aceea consider ca nu este de maxima utilitate aceasta investigare a HCG, cel putin în patologia hipertensiva indusa de sarcina. Este însa util, pornind de la conceptul patogenic propus, în situatia în care afectarea vasculara cuprinde în special un teritoriu limitat altul decât cel cerebral. De ex. sindromul HELLP. Utilitatea HCG în aceste cazuri se explica astfel: cresterea hormonului în aceste situatii denota si o afectare severa a circulatiei utero-placentare, cu suferinta fetala consecutiva. Deci la aceste paciente HCG-ul crescut atrage atentia asupra pericolului iminent de suferinta fetala, si obliga la evaluarea frecventa si detaliata a fatului.
În cazurile de RCIU în contextul disgravidiei, velocimetria Doppler s-a corelat cu celelalte elemente paraclinice de diagnostic.
La polul opus, adica în cazurile de debut, manifestate prin semne de alarma, ca si în formele usoare de boala, din nou remarcam o corelatie excelenta între Doppler si celelalte investigatii. In aceste situatii investigatia Doppler certifica starea buna a fatului, lipsa lui de afectare.
Problema este, deci, la cazurile situate între limitele extreme (formele de debut si cele usoare, si formele severe). Aici velocimteria singura este insuficienta. În mare parte din cazuri indicii Doppler se modifica atunci când se modifica starea fatului în uter, dar nu în toate. În mare, cu cât fatul este mai afectat, cu atât modificarile Doppler se înregistreaza într-un procent mai apropiat de 100%.
Pot spune pâna acum ca sunt doua categorii de situatii în care velocimetria Doppler singura nu face fata: pe de o parte la începutul afectarii fetale, pe de alta în cazurile de instalare a suferintei fetale. Si asta pentru ca nu s-a descris pâna acum o corelatie precisa între afectarea fatului si valorile indicilor Doppler. Ori, dupa cum am vazut, tocmai aici este cea mai mare nevoie de modalitati precise de diagnostic, sa-i spunem, "de etapa".
În ceea ce priveste gradul de corelare între velocimetria Doppler si starea reala a fatului, este importanta aprecierea eficientei velocimetriei Doppler în predictia suferintei fetale în travaliu.
Acest fel de apreciere a locului explorarii Doppler este, cred eu, mai precis, desi mai greu de realizat. Aceasta deoarece compar posibilitatea aparitiei suferintei fetale în sarcina cu risc crescut, decelat prin investigatie Doppler, cu certitudinea, adica suferinta fetala instalata în acea sarcina, diagnosticata în travaliu prin cardiotocograma, si obiectivata definitiv prin aprecierea nou-nascutului (greutate, Apgar si evolutie).
Din nou, este interesant de remarcat în ce circumstante apar modificarile Doppler. Astfel, în cazurile severe de preeclampsie, cu afectare fetala practic inevitabila, indicii Doppler sunt modificati în cele mai multe cazuri, dar nu în toate! In conceptia patogenica clasica a acestei boli este greu, chiar imposibil de explicat de ce modificarea Doppler nu survine în toate cazurile.
În perspectiva noului conceptului fiziopatologic propus, însa, explicatia este coerenta. Afectarea materna severa presupune afectarea severa vasculara în primul rând în teritoriul microcirculatiei cerebrale, si mai putin severa în teritoriul circulatiei utero-placentare, astfel încât suferinta fetala sa fie moderata. Sau, tot în cadrul acestei explicatii, poate fi vorba de o nesincronizare în timp: afectarea initiala prelungita, cu efecte grave, a fost cea a teritoriului vascular cerebral; pe când afectarea teritoriului vascular utero-placentar a survenit mai târziu, deci recent fata de momentul nasterii. Deci afectarea fetala actuala (în contextul formei severe de preeclampsie, cu degradarea starii materne) este importanta. Dar, întrucât fatul nu este în suferinta de mult timp, impactul actualei agravari a bolii asupra lui este, sa spunem, suportabil. Adica fatul a avut rezerve pentru a rezista agresarii treptate a circulatiei utero-placentare. De aceea, cred eu, nu se înregistreaza modificarile Doppler înainte de travaliu în toate aceste cazuri. Este, totusi, foarte probabil ca, o data intrate în travaliu, suferinta fetala sa devina manifesta. Adica intrarea în travaliu înseamna contractii uterine sistematizate, care precipita suferinta fetala. Contractiile uterine sistematizate înseamna depasirea rezervelor metabolice atât placentare cât si fetale. si iata cum.
Circulatia utero-placentara înseamna artere si vene ce traverseaza grosimea peretelui uterin pentru a ajunge la spatiul intervilos. Contractia uterina presupune oprirea fluxului sanguin prin aceste vase, întâi prin vene, apoi si prin artere, în functie de intensitatea contractiei uterine. De aceea travaliul presupune o "încercare" colosala pentru fat, care trebuie sa faca fata acestui adevarat traumatism, "traumatismul biochimic". În travaliu schimburile gazoase materno-fetale se vor realiza doar între contractii. În timpul contractiei sângele din spatiul intervilos nu se primeneste, astfel încât creste continutul lui în CO2 si îi scade continutul în O2. Pe masura ce travaliul avanseaza, deci contractiile devin mai intense si mai lungi, episoadele de lipsa de respiratie fetala devin mai severe. In compartimentul fetal apare, în timpul contractiei uterine, o moderata acidoza, echivalenta cu acidoza respiratorie a adultului. Aceasta deoarece ionul bicarbonat traverseaza foarte lent (în ore) placenta. Dupa contractie, însa, reluarea schimburilor gazoase duce la remedierea acidozei fetale. Daca, însa, travaliul se prelungeste, se instaleaza treptat deficitul de O2 la fat. Urmeaza, deci, glicoliza anaeroba, cu sinteza de acid lactic, ce va fi trecut în acid piruvic din ce în ce mai putin, datorita inhibarii progresive a ciclului Krebs. Se instaleaza astfel acidoza metabolica, la care contribuie si toti radicalii acizi rezultati pe masura ce conditia fetala se deterioreaza. Fara discutie ca la aceasta deteriorare participa, în paralel cu alterarea schimburilor gazoase, si scaderea treptata a substratului principal energetic - glucoza. Aceasta scade atât datorita epuizarii rezervelor fetale de glicogen, cât si scaderii transferului transplacentar dinspre compartimentul matern. Astfel încât glicoliza aeroba este treptat înlocuita de glicoliza anaeroba, însotita si urmata apoi, consecutiv hipoglicemiei, de degradarea lipidelor în încercarea disperata a organismului de procurare a energiei. Beta-oxidarea reprezinta alta sursa directa de producere a radicalilor acizi, deci contribuie substantial la dezvoltarea acidozei metabolice.
Aceeasi secventa de evenimente se deruleaza si în cazul suferintei fetale cronice. Fatul aflat în întârziere de crestere intrauterina datorita suferintei cronice, are, în primul rând, depozitele de glicogen absente. De aceea, hipo-oxigenarea consecutiva contractiilor uterine sistematizate compromite rapid un organism ce subzista gratie doar ultimelor rezerve functionale, si anume folosirea altor substraturi decât glucoza ca sursa de energie.
Acesta este, deci, foarte pe scurt, mecanismul precipitarii suferintei fetale acute de catre travaliu, în caz de suferinta fetala instalata insidios, cronic.
As vrea sa aduc în discutie un aspect foarte important al investigatiilor paraclinice, inclusiv velocimetria Doppler, în evaluarea fetala in utero în sarcina cu disgravidie tardiva. Si anume faptul ca nu exista o relatie liniara între evolutia bolii si modificarile paraclinice. Explicatia, în general, se axeaza pe limitele metodei de explorare. Altfel spus, faptul ca o metoda x paraclinica nu deceleaza toate cazurile de suferinta fetala în sarcinile cu disgravidie de ultim trimestru, ar fi datorat limitelor metodei de explorare.
In actualul concept patogenic, însa, cred ca explicatia este alta, dupa cum urmeaza:
Metoda de investigatie este foarte buna. Ea deceleaza, însa, doar modificarea pentru care a fost conceputa. Daca nu exista aceasta modificare, atunci metoda nu o va decela, deci rezultatul investigatiei va fi negativ. Deci nu metoda este de vina, ea este foarte buna, si, în fond, foarte corecta: nu arata decât ceea ce gaseste. Adica, sau exista modificarea, si investigatia este pozitiva, sau modificarea nu exista, si investigatia este negativa.
Cum se explica acest principiu în disgravidia tardiva? Pentru ca aici este problema: evaluarea fetala, spunem noi, este deficitara ca precizie în aceasta boala indusa de sarcina. De ce? Modificarea fetala ar exista, dar investigatia ne minte, nu o deceleaza. De aici cautarea altor si altor investigatii, mai "cinstite". Raspunsul, poate, la aceasta dilema rezida, cred eu, în faptul ca teoria patogenica clasica este incompleta, inadecvata. Adica, conform acelei teorii fiziopatologice, în mod obligatoriu evolutia spre forma severa a bolii, înseamna si afectare la fel de grava, progresiva, a fatului. si, în cazurile rare în care investigatia paraclinica nu deceleaza afectarea grava a fatului, noi consideram ca investigatia nu este performanta, ea este de vina!
Aceasta situatie este valabila doar foarte limitat în perspectiva teoriei patogenice pe care o propun în aceasta lucrare: în cadrul acestui concept, dupa cum am vazut, afectarea vasculara cuprinde diferit diverse teritorii. Cuprinde diferit diverse teritorii vasculare atât ca intensitate a leziunilor vasculare, cât si ca afectare în timp. Iata, deci, doua variabile care fac ca manifestarile bolii sa fie diferite, în functie, deci, de sistemul vascular afectat mai sever (o variabila, un parametru), si de mai mult timp (a doua variabila, al doilea parametru). Aceste doua variabile sunt vinovate atât de manifestarile foarte polimorfe ale bolii, extrem de variat asociate, cât si de evolutia non-liniara a afectiunii.
Aceste doua variabile, cred eu, sunt vinovate în mare masura si de "limitele" metodelor paraclinice de evaluare fetala. Adica, concret: este posibil ca forma severa de preeclampsie (ca manifestare materna) sa se combine cu o afectare fetala mai redusa. De ce? Explicând în functie de cele doua variabile, reiese fie ca teritoriul vascular utero-placentar a fost afectat mai recent fata de cel cerebral matern, fie a fost afectat mai de demult, dar mai putin intens. Ca rezultat, atât fatul, cât si placenta si-au putut pastra niste rezerve functionale. Cu pretul acestora fatul reuseste, la momentul explorarii, sa functioneze aproximativ normal în parametrii investigati de noi în acel moment. Deci, investigatia noastra nu a mintit, ea pur si simplu nu a gasit modificari fetale.
Atentie, însa, toate cele spuse pâna acum nu au nici o legatura cu efortul constant de a stabili noi modalitati de explorare fetala, cât mai sensibile posibil. Sensibilitatea din ce în ce mai accentuata a domeniului paraclinic este covârsitor de importanta în evaluarea cât mai precisa si mai precoce fetala. Lucrarea actuala nu scade în nici un caz importanta cautarii continue a noi posibilitati de explorare, din ce în ce mai performante. Din contra, subtilitatile de evolutie a disgravidiei de ultim trimestru cer din plin asemenea metode de explorare.
Din cele spuse mai sus reiese o problema foarte grava. Si anume pericolul unui fals sentiment de siguranta oferit de rezultatul bun al unei investigatii paraclinice. Este foarte important ca metoda sa fie cât mai sensibila posibil, pentru a putea decela cele mai mici abateri de la normal. Aceasta sensibilitate crescuta este necesara pentru a putea scadea rata complicatiilor fetale neasteptate. Adica, o investigatie mai putin sensibila nu deceleaza suferinta pe cale de a deveni manifesta. Rezultatul favorabil al unei astfel de investigatii reflecta o situatie strict de moment. In fond însa procesul patogenic evolueaza si, în perioada urmatoare dezechilibreaza si teritoriul vascular utero-placentar. Astfel încât suferinta fatului devine manifesta clinic prin consumul ultimelor rezerve functionale.
De aceea, cred eu, investigatia paraclinica negativa (de ex. Doppler) în forma severa de boala, trebuie sa fie socotita extrem de periculoasa, si nu trebuie decât sa atraga atentia asupra cazului, si sa oblige la o monitorizare a fatului cât mai completa posibil. Sau, daca evolutia sarcinii o cere, operatie cezariana de urgenta - adica, în caz de afectare severa materna, sa nu se indice amânarea nasterii pe motiv ca "fatul e bine".
Ţinând cont de aceste elemente, cred ca limita investigatiei Doppler în disgravidia tardiva, este o falsa limita. Ea tine doar de complexitatea mecanismului fiziopatologic atât de particular al acestei boli induse de sarcina. Investigatia Doppler trebuie obligatoriu, dupa parerea mea, corelata cu tabloul clinic al bolii si cu celelalte determinari paraclinice. În formele usoare si moderate de boala, velocimetria Doppler negativa este reala: este foarte improbabila afectarea grava a teritoriului vascular utero-placentar. În formele severe, însa, de boala, rezultatul trebuie obligatoriu corelat cu celelalte date atât clinice cât si paraclinice. Avem doua posibilitati:
Prima - modificari Doppler absente. Dupa cum am aratat, asta presupune, cel mai probabil, nu lipsa suferintei fetale, ci existenta ei, dar, deocamdata, compensata prin rezervele (posibil ultimele) functionale placentare si fetale. De aceea este, cred eu, obligatorie aici investigarea suplimentara pentru a putea decide corect diagnosticul starii reale a fatului. În caz de afectare severa materna este obligatorie terminarea nasterii. Atentie însa la evolutia fatului în travaliu în caz de nastere pe cale vaginala.
A doua posibilitate: prezenta modificarilor Doppler corelata cu starea grava materna impune de urgenta extragerea fatului prin operatie cezariana.
Am adus în discutie în repetate rânduri termenii de rezerva (functionala) materna si fetala. Dupa cum am aratat si în capitolele anterioare, m-am referit la posibilitatile de compensare în caz de schimburi materno-fetale nutritive si gazoase inadecvate. Prin mecanismele de transfer placentar al gazelor, elementelor nutritive si reziduurilor, este posibila compensarea, pâna la un punct, a alterarii schimburilor materno-fetale. Aceasta "compensare pâna la un anumit punct" constituie rezerva functionala placentara.
Rezerva fetala se refera la posibilitatile fatului de compensare metabolica a lipsurilor de aport nutritiv si respirator. Astfel, enumar: depozitele de glicogen, acidoza respiratorie, folosirea corpilor cetonici ca sursa alternativa de energie etc. Acestea formeaza "rezerva" functionala a fatului. Ea depinde de vârsta sarcinii, de prezenta sau absenta suferintei fetale, de perioada de când fatul este în suferinta, si, bineînteles, depinde de prezenta contractiilor uterine de travaliu.
Un alt element important în aceasta extrem de complexa patologie indusa de sarcina este, dupa cum reiese din conceptul patogenic propus, faptul ca organismul sufera în masura în care este afectata microcirculatia în diverse sectoare ale vascularizatiei. Punctul principal, deci, de atac este endoteliul, si de aici mai departe peretele vascular în toata grosimea lui. si bineînteles, pornind de la afectarea circulatiei, suferinta va cuprinde si elementele proprii tesutului afectat. Altfel spus, calea principala de suferinta organica este cea a afectarii vascularizatiei acelui organ.
În plus, însa, pentru anumite tesuturi sufera înca de la început si celulele proprii organului cu vascularizatia afectata. Acesta este cazul, în primul rând, al hepatocitului, asa cum am descris în cadrul tulburarilor metabolismului lipidic.
O mentiune aparte se cuvine pentru aspirina. În doze mici este folosita deja de o buna perioada de timp ca profilaxie în DT. Într-o prima perioada rezultatele comunicate au fost favorabile acestei terapii. S-au facut numeroase studii care au demonstrat efectul benefic al administrarii profilactice a dozelor mici de aspirina. În paralel s-au cautat cât mai în amanunt posibil caile de actiune ale acestui drog.
Prima cale descrisa, si cea mai bine cunoscuta, este cea a ciclo-oxigenazei, enzima implicata în formarea de prostaglandine, atât tromboxan cât si prostaciclina, pornind de la acid arahidonic, si care enzima este inhibata de aspirina. Doza mica folosita în profilaxie are ca suport tocmai aceasta cale: cantitatea de cca. 50 mg de aspirina este suficienta pentru a inactiva permanent ciclo-oxigenaza trombocitelor. Data fiind lipsa nucleului, si deci imposibilitatea sintezelor celulare, trombocitul nu va mai putea sintetiza tromboxan pe toata durata vietii lui. Efectul pe celula endoteliala este mult redus din mai multe motive. Principalul ar fi refacerea ciclo-oxigenazei în caz de afectare, prin sinteza de noi molecule de enzima. În al doilea rând, data fiind miscarea atât a plachetelor cât si a moleculelor de aspirina în torentul circulator, va predomina întâlnirea acestora doua, deci va scadea rapid aspirina ramasa disponibila pentru actiune si pe celula endoteliala. Dupa cum spuneam, de aici rezulta si eforturile de cautare a dozelor minime de drog cu efectele benefice maxime.
Dar s-a mai descris înca o modalitate de actiune a aspirinei, independenta de interceptarea sintezei de prostaglandine. si anume, aspirina intervine scazând activarea celulara, atât leucocitara cât si endoteliala, activare care, dupa cum am descris, are rol central în "sistemizarea" acestei boli induse de sarcina. Aceasta actiune a aspirinei se realizeaza prin inhibarea exprimarii moleculelor de adeziune pe celulele în curs de activare.
Efectele favorabile comunicate nu fac decât sa certifice aceasta cale fiziopatologica în geneza DT (disgravidie tardiva).
Din trecerea în revista a acestor principii de actiune a aspirinei reiese clar necesitatea începerii profilaxiei cât mai aproape de debutul bolii. Un posibil argument în favoarea actiunii aspirinei de blocare a activarii celulare (leucocit si endoteliu), cred ca este lipsa de raspuns la administrarea de dipiridamol.
Consider foarte utila aceasta descriere fiziopatologica, pentru ca ea implica un element terapeutic de maxima importanta: medicul stie ca boala este vasculara sistemica. Chiar daca manifestarea actuala este doar pe o catena a bolii, medicul stie ca si în celelalte teritorii este suferinta, nemanifesta înca clinic. Deci, tratamentul trebuie sa se adreseze atât suferintei actuale, dar obligatoriu si bolii în ansamblul sau.
|
