APLICATII ale IECA in TRATAMENTUL BOLILOR CARDIOVASCULARE

dilatarea venoasa sistemica

Studiul

Agentul

Conditii de intrare in studiu

Durata/nr. pacienti

Rezultate

CONSENSUS

_{Enalapril vs. Placebo}

NYHA IV

6 luni

mortalitatea

scade cu 40%

SOLVD tratament

_{Enalapril vs.}

_Placebo

IC moderata sau aflata in tratament,    FE £

41 luni

mortalitatea

scade cu 16%

SOLVD

profilaxie

_{Enalapril vs.}

_Placebo

disfunctie VS asimptomatica, fara tratament de IC,

FE £

37 luni

reducerea riscului de IC cu 37%

VHEFT-2

_{Enalapril vs.}

_Hidralzina

_Isosorbid

IC cronica toleranta la effort redusa, ICT=0,55 si FE£

30 luni

reducerea cu 36% a mortii subite la tratam cu enalapril

CONSENSUS-Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study, SOLVD- Studies of left ventricular dysfunction, VHEFT-2 Vasodilatator Heart Failure Trial

Concordanta concluziilor acestor studii au fundamentat o baza stiintifica solida pentru folosirea larga a IECA in tratamentul insuficientei cardiace indiferent de stadiu (tabel 3.2.4).

Tabel 3.2.4. Principalele studii care documenteaza reducerea semnificativa a mortalitatii prin tratament cu enalapril in fiecare stadiu al insuficientei cardiace

AIRE- Acute Infarction Ramipril Efficacity ; ISIS-International Study of Infarct Survival ; GISSI-Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravievenza nel Infarcto Miocardico ; SMILE- Survival of Miocardical Infarction Long-term Evaluation ; PRACTICAL-Placebo Controlled Randomized ACE Comparativ Trial in Cardiac Infarction and LV function ; TRACE-Trandolapril Cardiac Evaluation.

Disfunctia ventriculului stang postinfarct

La acesti pacienti utlizarea precoce a unui IECA in IMA, cel mai adesea anterior, poate preveni sau cel putin intarzia instalarea IC manifeste. In studiul SAVE efectuat la pacienti cu IMA netratat cu trombolitice prezentand simptome si semne de IC acuta, FE<40%, administrarea precoce a captoprilului in primele 36 zile de la debutul IM si pe o durata medie de 24 luni a documentat:

desi IECA nu sunt agenti antianginosi propriu-zis ei au totusi un efect antianginos indirect, prin scaderea postsarcinii, deci a necesarului de oxigen si prin efect antiadrenergic;

cresterea concentratiei bradikininei cu efect protector asupra endoteliului vascular;

stimularea fibrinolizei endogene.

prin stimularea eliberarii de aldosteron care scade eliminarile renale de sodiu

prin stimularea pompei de sodiu la nivel renal, care contribuie astfel la scaderea eliminarilor renale de sodiu

probabil printr-un efect hemodinamic asupra vaselor "recta" .

Blocarea enzimei de conversie prin IECA va dezvolta astfel efecte multiple.

IECA cresc fluxul sanguin renal atat la bolnavii hipertensivi cat si la persoanele normotensive. Cresterea fluxului sanguin renal este mai importanta la persoanele care se gasesc in depletie de sodiu (Wiegmann si colab.). Cresterea fluxului sanguin se datoreaza vasodilatatiei arteriolelor aferenta si eferenta, dar se pare ca vasodilatatia arteriolei eferente este mult mai importanta (Bruner H.R.). Fluxul sanguin renal creste fara modificarea semnificativa a ratei filtrarii glomerulare ceea ce are drept rezultat o scadere a fractiei filtrate (Heeg si colab.). Vasodilatatia eferenta scade presiunea de filtrare glomerulara. Acest fenomen este mai putin important la persoanele cu functie renala normala dar devine important la persoanele cu functie glomerulara de filtrare alterata, crescand gradul retentiei azotate. Din aceste motive administrarea IECA la bolnavii care prezinta creatinina serica mai mare de 270 mmol/l si clearence de creatinina mai mic de 60 ml/min. poate duce la cresterea semnificativa a retentiei azotate (Valentino si colab.).

Dupa cum am aratat mai sus cresterea fluxului sanguin renal sub influenta IECA se produce si la persoanele hipotensive. Fenomenul se datoreaza probabil altor mecanisme decat inhibarea formarii de angiotensina II, spre exemplu sintezei de prostaglandine vasodilatatoare de tip Pg E2 si PgI2 (Valentino si colab.).

Scaderea presiunii de filtrare glomerulara si a fractiei filtrate sub influenta IECA reduce proteinuria in unele nefropatii glomerulare. In afara acestui efect hemodinamic IECA reduc proteinuria si printr-un mecanism direct de modificare a coeficientului de ultrafiltrare glomerulara, a suprafetei totale de filtrare si a conductivitatii hidraulice locale a membranei glomerulare. Inca din 1980 Ausiello si colab. au demonstrat ca angiotensina II contracta microfilamentele din interiorul celulelor mezangiale si prin aceasta modifica coeficientii de ultrafiltrare amintiti mai sus. Blocarea sintezei de angiotensina II prin IECA ar putea modifica suprafata de filtrare, conductivitatea hidraulica locala si coeficientul de ultrafiltrare, ceea ce

se finalizeaza prin scaderea proteinuriei (Brunner, Heeg si colab.). Metaanaliza lucrarilor publicate privind efectul antiproteinuric al hipotensoarelor realizate de grupul condus de Gansevoort R.T. demonstreaza ca desi efectul hipotensor al IECA este comparabil in unele situatii cu alte hipotensoare; efectul antiproteinuric este mai important decat al acestora.

Un efect mai complex al IECA a fost descris in legatura cu glomerulopatia diabetica. Dupa cum se stie glomeruloropatia diabetica este caractezizata de proliferarea celulelor si a matricei mezangiale care are in timp drept rezultat obliterarea glomerululilor (Lane si colab.). Procesul de proliferare s-ar datora unui raspuns neadecvat al mezangiului si matricei la catecolamine, angiotensina II, vasopresina si factorul de crestere plachetar (Brunner). Administrate precoce IECA inhiba reactiile proliferative descrise mai sus si prin aceasta ar impiedica instalarea sclerozelor glomerulare si ar intarzia evolutia glomerulopatiei diabetice spre IRC. Efectele descrise sunt evidente pe modelele experimentale in care terapia se poate initia precoce. Din pacate, rezultatele studiilor clinice nu au dat inca rezultatele scontate. Fenomenul s-ar putea datora faptului ca proliferarea mezangiala se instaleaza mult prea precoce, inca in faza in care simptomele clinice si biologice lipsesc. Chavers si colab. au demonstrat ca proliferarea mezangiala este prezenta la peste 50% din bolnaviii diabetici chiar in absenta microalbuminuriei si a HTA, iar cand microalbuminuria se instaleaza, proliferarea mezangiala este prezenta la 100% din cazuri.

Datorita efectului antiproteinuric descris, IECA sunt utilizati in practica clinica in reducerea proteinuriei unor bolnavi cu nefropatii glomerulare, precum si la bolnavii cu nefropatie diabetica. Efectul antiproteinuric se pare ca este amplificat de asocierea la terapie a unor blocanti de canale de calciu, precum si de asocierea unor antiinflamatoare nesteroidiene (McAreaveay si colab., Heeg si colab.).

modificarea eliberari de noradrenalina la nivelul sinapselor

modificarea reglarii sistemului de baroreceptori

modificarea reglarii fluxului sanguin cerebral

modificari ale unor functii cerebrale inalte.

IECA dezvolta un efect antiadrenergic indirect intrucat blocheaza efectele angiotensinei II care la nivelul sistemului nervos central faciliteaza eliberarea de noradrenalina de la nivelul sinapselor ganglionare si postganglionare. S-a observat asfel ca IECA scad raspunsul catecolaminic la efort (Opie L. H.). Moduland eliberaea de catecolamine, IECA intervin pe aceasta cale in reglarea cerebrala a TA, precum si in modularea efectelor acestor catecolamine asupra cordului. Reglarea centrala a TA se gasesste de asemenea si sub influenta unui sistem "peptidergic" compus din endorfina, substanta P, angiotensina, kinine etc. dependete in parte de enzima de conversie. Blocand activitatea enzimei prin IECA se intervine si pe aceasta cale in reducerea valorilor TA (Skidgel si colab.).

Dupa cum am amintit anterior IECA produc vasodilatatie periferica fara tahicardizare. Fenomenul s-ar putea datora cresterii activitatii sistemului vegetativ parasimpatic dar si modificarii activitati baroreceptorilor cerebrali. Aceste efecte sunt mult mai evidente la bolnavul diabetic care prezinta in cadrul neuropatiei vegetative diabetice alterari ale activitatii vagale (Bonner si colab.).

Rolul angiotensinei II la nivelul circulatiei cerebrale precum si inhibarea activitatii ei prin IECA reprezinta inca o problema controverasata. Angiotensinei II i se atribuie la nivel cerebral atat efecte favorabile cat si nefavorabile. Angiotensina II ar oferii protectie creierului impotriva episoadelor hipotensive, ar favoriza dilatatia vaselor cerebrale mici prin participarea la eliberarea unor prostaglandine vasodilatatoare dar in acelasi timp ar favoriza hipertrofia vasculara si ar facilita astfel aparitia atacului ischemic cerebral in cursul HTA dar si in afara acesteia. Laragh sustine ca riscul cardiocirculator al HTA este mult mai important in HT cu reninemie mare sau normala decat in cele cu renina scazuta. Studiile clinice de monstreaza insa ca acest fenomen este valabil la nivelul cordului dar nu este valabil la nivel cerebral. In acest context intrebarea care se ridica este, administram sau nu IECA bolnavilor cu tulburari circulatorii cerebrale ? Desi datele clinice sunt inca insuficiente, exista studii care demonstreaza ca administrea IECA si scaderea valorilor TA diastolice cu 5-10 mm Hg scade incidenta accidentului vascular cerebral cu 34-56% (Opie L.H.).

Exista date de literatura care atribuie IECA efecte asupra activitatii nervoase superioare. Aceste date sunt discutabile intrucat este deosebit de dificil sa se faca o diferetiere intre efectele favorabile ale inhibitorilor asupra dispozitiei psihice prin efect asupra cortexului si ameliorarea dispozitiei psihice legata de controlul valorilor tensionale sau de compensarea a unei IC.