CANCEROGENEZA
Majoritatea cercetarilor in oncologie se focalizeaza pe intelegerea procesului de cancerogeneza la nivel molecular si detectia tintelor moleculare implicate in acest proces
Caracteristicile fenotipului tumoral:
- proliferare anormala
- migrare anormala invazie, metastazare)
- variabilitate genetica, diversitate genetica
Teorii asupra cancerogenezei
I) Mutatia genetica = producerea lez in struct genelor care regleaza cresterea si diferentierea
Argumente:
1) infl f genetici in aparitia cc
a) anomalii crmz asociate cu cc (sdr Down-leucemii, sdr Klinefellter- leucemii, cc testiculare, t(9:22) - LMC, sdr deletiei D-retinoblastom, sdr Fanconi - hemopatii maligne)
b) Cc cu transmitere ereditara (Rb, Nb, Nfb, cc mamar, cc colon, prostata, endometru)
2)Celula tum prezinta frecvent anomalii cromozomiale
3) Agentii mitogeni sunt frecvent si cancerigeni: ag alchilanti, rad ionizante
II) Teoria diferentierii aberante:
observatia ca malignitatea - pierderea diferentierii
III) Teoria virotica
ADN-ul viral / ARN viral se integreaza in genomul celulei gazda
Argumente: descoperirea oncogenelor prin determinarea v-onc transduse din celula gazda
IV) Teoria selectiei naturale:
- Selectia unei populatii celulare cu avantaje de adaptare la un mediu ostil
V) Teoria multistadiala a cancerogenezei
cancerogeneza se desf etapizat: initiere, promotie, invazie si metastazare
INITIEREA: = alterarea materialului genetic datorita unor agenti initiatori din mediu ext sau int, care pot actiona direct sau indirect
Caracteristicile fazei de initiere:
Ireversibilitatea leziunilor
Presupune actiunea genotoxica a ADN
Aditivitate (memorie aditiva)
Efectul depinde de doza ( nu exista raspuns maximal)
Posibilitatea aparitiei spontane
Pt fixarea lez e necesar diviziunea celulara
Celula initiata neidentificabila
Leziunile ADN - reparate cel mai frecvent
- nereparate ( nr lez ↑, alterarea mec de reparare)
Lez nereparate => moarte celulara sau fixarea leziunilor (acumulare de leziuni, mutatii)
Lez pot include: oncogenele (mutatii), gene tu supresoare (deletii)
> Dezechilibru intre cresterea celulara si inhibarea cresterii
PROMOTIA:
include conditiile favorizante pt proliferare si expansiune clonala
agentii promotori nu au efect mutagen per se
Caracteristicile fazei de promotie:
Reversibilitate
Efect non aditiv
Depinde de doza (exista raspuns maximal)
Presupune actiunea continua a promotorului
Depinde de fact ext sau endogeni
Nu pot produce initiere
Presupune secventa obligatorie ag initiator/initiere - > ag promotor/promotie
Consecinta: tu identificabila
Acumularea de leziuni este mai evidenta :
- lez nespecifice: hipometilare, aneuploidia, amplificarea genelor
- lez specifice: oncogene, gene tumoral supresoare
Importanta practica:
1° prognostica
* LAM t(8:21) progn>, t(9:22) progn<
* aneuploidia - std avansate
* amplificarea genica ( ↑ nr copii c Myc/Nb, val progn indep / cc tiroida)
2° diagnostic = detectia bolii in faze precoce, dg dif intre limfom cu celule mici si sarcom cu celule mici, rotunde
3° terapeutica - terapia genica;
- trat diferentiat in fct de prognostic
- infrangerea mec de rezistenta la citostatice
- noi modalitati terapeutice
4° profilactica= urmarirea citogenetica a lez benigne cu risc de malignizare
INVAZIA SI METASTAZAREA
INVAZIA:
- atasarea la ME caderinele,
- recunoasterea moleculelor din ME de catre cel tum prin activarea unor rec specifici,
- secretia de enzime litice,
- locomotia
METASTAZAREA:
Presupune:- inv vasculara,
- formarea de trombi
- lez endoteliale extravazate
- NAG ocupa loc central in procesul metastazarii activata de FC, hipoxie
- proliferare in organ invadat
Starea de echilibru la nivel celular este mentinuta de :
a) Oncogene si expresia lor FC, FC-R
Pt implicate in caile de transmisie a semnalului extern spre genom: Pt plasmatice, proteina G
Pt nucleare
Polipeptide neclarificate
b) Genele tumor-supresoare p53, Rb
c) Reparazele intervin in reparaea lez prin : sistem de control in puncte cheie ale ciclului celular
- apoptoza
- lungimea telomerelor
Tipuri: excision repais
DRP
de recunoastere a lez
topoizomerazele I, II
ERCC
d) Apoptoza
cai p53 dependenta, p53 independenta
Proteine care
1) stimuleaza apoptoza
a)bcl-XS
-bcl-2
b) p53
2) inhiba apoptoza
-bcl-2
- bcl-XL
Dereglarea acestor sisteme conduce la dezechilibru, acumulare de leziuni care nu mai pot fi reparate si la aparitia tumorii
CRESTEREA TUMORALA:
Modele de crestere tumorala:
1) Cresterea exponentiala a tum in timp : leucemii, limfoame, unele tu solide)
- presupune cresterea vol tum cu o proportie constanta la intervalle de timp egale timp de dedublare constant)
2) Cresterea Gompertziana- timpul de dedublare scade pe masura ce dimensiunea tum creste
- cresterea ev limitata de vascularizatie
CRESTEREA TUMORALA:
Modele de crestere tumorala:
1) Cresterea exponentiala a tum in timp : leucemii, limfoame, unele tu solide)
- presupune cresterea vol tum cu o proportie constanta la intervalle de timp egale timp de dedublare constant)
2) Cresterea Gompertziana- timpul de dedublare scade pe masura ce dimensiunea tum creste
- cresterea ev limitata de vascularizatie
Cresetere tumorala (10)
Curba de crestere tip Gompertzian
Implicatii clinice ale modelelor de crestere tumorala
1) Perioada de evolutie oculta - detectia tu la 10 9 celule (tu=1gr, 1ml, 1cm )
Vol de 10 12 incompatibil cu viata gazdei = 1kg tumora
Dt oculta > Dt clinica (cc mamar = 4 ani)
Dt subclinica= µmetastazele
2) Vol tumoral este invers prop cu eficacitate trat (RT, PCT) oxigenare scazuta in tum mari, % cel G0 scazut, nr cel clonogenice crescut in tum mari
3) Trat sistemic/b. subclinica reziduala post CH exclusiv , RT (supraimpresiunea tum, iradiere statii ggl regionale)
Obs: in tu cu crestere rapide metastazarea apare rapid ,
ex : cc mamar 10 6 - 10 8 = µmeta, exista corelatie intre vol T primare si M+; 3,5 cm -> 50% din ptc µmetastaze
Compartimentele celulare tumorale:
1) Cel in diviziune = proliferativ (P), angajate in ciclul celular
2) Cel in repaus=G0, cel care au capacitate de proliferare, dar, temporar, sunt in afara ciclului celular; ele pot reintra in compartimentul P si trebuie distruse pt a obtine vindecare
3) Cel diferentiate, neproliferative - mor dupa un timp
4) Pierderi celulare=cel moarte sau indepartate din tumora (cel necrozate intracelulare)
Exista un potential transfer de cel intre compartimente
|
