Particularitati neurobiologice in
schizofrenia la copil si adolescent
Particularitati neurobiologice in schizofrenia la copil si adolescent
Schizofrenia este una dintre cele mai devastatoare tulburari psihiatrice care
afecteaza copilul si adolescentul. Extrem de scazuta inaintea varstei de 10
ani, incidenta schizofreniei creste constant de-a lungul adolescentei pentru a
atinge nivelul maxim la adultul tanar. Dr. Cristina Cheoseaua*, Dr. Viviana
Falculete*, Conf. dr. Iuliana Dobrescu**, * medic rezident psihiatru, Sp.
Clinic de Psihiatrie "Prof. dr. Al. Obregia", ** UMF "Carol
Davila" Studiile efectua 424p152e te sustin ideea ca schizofrenia de la copil si
adolescent arata o continuitate cu forma prezenta la adult, la nivelul
simptomelor, evolutiei clinice si neurobiologiei subiacente. Severitatea
clinica si prognosticul nefavorabil impun un diagnostic si tratament precoce, o
preventie inainte de debutul psihozei, acestea depinzand de identificarea
markerilor clinici si biologici care au specificitate si valoare predictiva. In
timp ce cunostintele despre cauzele fundamentale si mecanismele patogene in
schizofrenie raman nesigure, in ultima decada s-au facut progrese importante in
modul in care tulburarea este conceptualizata, conturandu-se ideea ca
schizofrenia este o boala a dezvoltarii creierului. Desi, initial, cercetarile
s-au axat asupra rolului factorilor de risc perinatali in schizofrenie, recent,
atentia s-a mutat pe dezvoltarea creierului adolescent, eliminarea sinaptica
excesiva in timpul adolescentei, putand duce la conexiuni anormale si simptome
psihotice. In acelasi timp, vulnerabilitatea genetica si de dezvoltare pentru
schizofrenie se poate manifesta intr-un spectru schizofrenic mai larg si
nepsihotic, caracterizat printr-o gama de deficite sociale si cognitive
subtile. Concluzionand, cercetarea cauzelor schizofreniei poate fi directionata
mai bine asupra proceselor cognitive si de dezvoltare mai proximale, care
predispun la psihoza, si nu asupra simptomelor psihotice ce reprezinta stadiul
avansat al acestei tulburari. Neurobiologia schizofreniei Modelele
neurodevelopmentale ale schizofreniei In ultima decada, conceptul de
schizofrenie privita ca o tulburare neurodevelopmentala a luat amploare. Putem
distinge trei modele care incorporeaza idei din psihopatologia de dezvoltare:
modelul "precoce", modelul "tardiv" si un al treilea
model, "de risc". Modelul neurodevelopmental precoce Chris Hollis,
citandu-l pe Fisch (1957), a avansat ideea ca neuropatologia schizofreniei este
de origine perinatala. Acest model vede cauza primara a schizofreniei ca o
leziune statica aparuta in timpul dezvoltarii creierului fetal. Leziunea
incriminata ar putea fi de origine neurogenetica sau de mediu (infectii virale
sau hipoxia fetala). Doua argumente importante vin sa sustina modelul
neurodevelopmental precoce: Studiile post-mortem ale morfologiei creierului au
raportat absenta gliozei si posibile anomalii in migrarea neuronala, care
sugereaza ca modificarile cerebrale sunt cauzate mai degraba de
neurodezvoltarea aberanta decat de neurodegenerare. A doua linie de dovezi (mai
indirecta) include asocierea schizofreniei cu afectare premorbida sociala si
cognitiva si cu anomalii fizice minore. Conform acestui model, in timpul
copilariei, leziunea este relativ silentioasa, dand doar modificari subtile ale
comportamentului (deficite sociale si cognitive). In adolescenta sau in viata
de adult tanar, leziunea interactioneaza cu procesul de maturizare normala a
creierului (mielinizarea circuitelor corticolimbice, remodelarea si curatarea
sinaptica), urmand a se manifesta sub forma simptomelor psihotice. Sunt cateva
puncte slabe ale acestui model: primul nu ofera o explicatie satisfacatoare in
legatura cu latenta lunga intre afectare (leziunea perinatala) si debutul tipic
al simptomelor in adolescenta tarzie sau la adultul tanar, al doilea - o
leziune precoce neurodevelopmentala nu poate explica prin ea insasi
descoperirea ca spatiul extracerebral sulcal este crescut pentru lichidul
cerebrospinal in schizofrenie. Pierderea difuza de tesut cerebral limitata la
perioadele prenatala sau perinatala poate determina marirea ventriculilor
laterali, dar nu cresterea spatiului extracerebral pentru fluidul
cerebrospinal. Modelul neurodevelopmental tardiv Chris Hollis, citand din
studiile lui Feinberg (1983, 1997), sustine ca evenimentele-cheie
neuropatologice din schizofrenie apar ca rezultat al dezvoltarii anormale a
creierului in adolescenta, cand se produce o eliminare sinaptica si sau
denditrica excesiva, determinand o conectivitate neuronala aberanta si simptome
psihotice. Acest model caracterizeaza schizofrenia ca pe o tulburare de
neurodezvoltare progresiva cu debut tardiv, in contrast cu modelul precoce,
care sustine o leziune statica in perioada perinatala. Conform acestei
abordari, schimbarile structurale progresive si declinul cognitiv vor aparea la
adolescenta in jurul perioadei de debut al psihozei. Eliminarea sinaptica
excesiva din timpul adolescentei este doar o amplificare a procesului normal de
remodelare neuronala care incepe in copilarie. Schimbarile majore regresive din
adolescenta cu remodelarea conexiunilor neuronale este posibil sa fie sub
control genetic, eliminarea sinaptica din schizofrenie reprezentand o extrema a
variatiei normale. In modelul tardiv, anomaliile premorbide din copilarie sunt
vazute mai degraba ca o serie de factori de risc nespecifici decat ca
manifestari precoce ale unei neuropatologii schizofrenice subiacente. Ambele
modele presupun ca schizofrenia este o expresie directa si specifica unei
patologii cerebrale. Modelul de risc sustine faptul ca patologia cerebrala
precoce si/sau tardiva reprezinta mai degraba un factor de risc decat o cauza
si, deci, efectele ei pot fi intelese doar in lumina unei expuneri individuale
la alti factori de risc sau protectori. Aceasta ultima abordare furnizeaza un
model probabilistic pentru debutul schizofreniei, in care dezvoltarea cerebrala
aberanta este exprimata sub forma dificultatilor neurocognitive care
interactioneaza cu mediul pentru a produce simptome psihotice. Urmatoarele
capitole vor trece in revista cercetarile neurobiologice care vin sa sustina
modelul neurodevelopmental al schizofreniei. Neuropatologie In creierul
pacientilor cu schizofrenie, studiat post-mortem, se remarca absenta gliozei,
care este marca necesara pentru neurodegenerare. Neuropatologia principala din
schizofrenie nu este forma clasica care implica moartea celulelor neuronale, ci
pierderea sau reducerea torsiunilor dentritice si a sinapselor care sunt
elemente ale conectivitatii neuronale. Prin urmare, creierul din schizofrenie
este caracterizat prin modificarea densitatii neuronale, scaderea spatiului
intraneuronal si reducerea, per total, a volumului cerebral. Mai mult, scaderea
densitatii dendritelor pare sa fie regional specifica, fiind gasita in cortexul
prefrontal dorsolateral, randul trei de celule piramidale. Aceste descoperiri
sunt compatibile cu ipoteza reducerii impulsurilor excitatorii corticale si/sau
talamice spre cortexul prefrontal dorsolateral din schizofrenie. Anomalii
structurale cerebrale Neuroimagistica si studiile post-mortem au aratat ca atat
creierul, in general, cat si cortexul frontal si temporal, in particular, sunt
mai mici decat la subiectii normali. Reducerea de volum cerebral din
schizofrenie este specifica substantei cenusii - in regiunea prefrontala
aceasta fiind redusa cu aproximativ 10% (Chris Hollis, citandu-l pe Gur, 2000).
Intr-o serie de studii neuroimagistice, volumul hipocampului si al amigdalei
este redus bilateral cu 4,5-10%. Largirea ventriculului 3 si a ventriculilor
laterali, cresterea volumului ventricular cu aproximativ 40% bilateral se
asociaza cu afectare neuropsihologica si simptome negative. Studierea
ganglionilor bazali a generat rezultate neconcludente, probabil din cauza
cresterii volumului ganglionilor bazali asociata cu folosirea antipsihoticelor
conventionale. Interesant este faptul ca la pacientii carora li s-a administrat
ulterior un antipsihotic atipic s-a produs o reducere a volumului ganglionilor
bazali. Modificarile cerebrale raportate in schizofrenia copilului par a fi
similare cu cele descrise in schizofrenia adultului, sustinand astfel ideea
unei continuitati neurobiologice subiacente. In studiul NIMH (National
Institute for Mental Health) despre schizofrenia cu debut in copilarie - sub 12
ani, s-a constatat ca subiectii au avut creierul mai mic, cu ventriculii
laterali mai largi si volum redus al lobului prefrontal decat martorii. Similar
descoperirilor din studiile efectuate pe adulti, volumul cerebral total scazut
este asociat cu simptomele negative. Aria mediosagitala talamica este scazuta,
in timp ce aria mediosagitala a corpului calos este crescuta, sugerand ca
reducerea volumului cerebral total din schizofrenia cu debut in copilarie este
cauzata in special de reducerea substantei cenusii. Pacientii cu debut in
copilarie au o rata mai mare a anomaliilor de dezvoltare cerebrala decat
martorii, incluzand o frecventa crescuta a unui cavum septum pellucidum largit
(Chris Hollis citandu-l pe Nopoulos, 1998), anomalii ale cerebelului incluzand
volumul redus al vernixului, ariei mediosagitale si lobului posterior inferior
(Chris Hollis, citandu-l pe Jacobsen, 1997). Modificari cerebrale progresive In
schizofrenie s-au descris doua tipuri distincte de modificari cerebrale
progresive: Cresterea progresiva a ganglionilor bazali, ce pare a fi
determinata de tratamentul cu antipsihoticele conventionale, aceste structuri
revenind la dimensiunile originale atunci cand pacientii primesc un
antipsihotic atipic - clozapina (Chris Hollis, citandu-l pe Frazier, 1996).
Reducerea progresiva a volumului lobilor frontali si temporali in primii
doi-trei ani dupa debutul schizofreniei. Pantelis (2000), folosind RMN cerebral
la subiectii cu risc inalt scanati inainte si dupa tranzitia la psihoza, a
evidentiat reduceri ale volumului longitudinal in regiunea mediala temporala
(hipocamp, cortex entorinal, frontal inferior si girus fuziform). Nu au fost
schimbari semnificative ale volumului longitudinal la cazurile care au ramas
nepsihotice. Imagistica cerebrala functionala Aparitia acestei tehnologii a
oferit oportunitatea unica de a corela simptomele si deficitele cognitive din
schizofrenie cu activitatea cerebrala subdiacenta. Liddle a studiat relatia
dintre dimensiunile simptomatice si fluxul sangvin cerebral regional (rCBF)
prin folosirea PET (Chris Hollis, citandu-l pe Liddle, 1992). Simptomele
negative (tocirea afectiva, abulia, alogia) au fost asociate cu reducerea rCBF
in cortexul prefrontal dorsolateral. Dezorganizarea (tulburarile gandirii
formale si comportamentul bizar) a fost asociata cu reducerea rCBF in cortexul
prefrontal ventrolateral drept si cresterea rCBF in cingulatul anterior.
Simptomele pozitive (halucinatiile, ideile delirante) au fost asociate cu
cresterea rCBF in lobul medial temporal stang. Cea mai solida asociere,
evidentiata prin folosirea de metode imagistice, a fost intre simptomele
negative si reducerea activitatii frontale. Modelele complexe de conectivitate
cerebrala privesc mai degraba functia cerebrala superioara normala, depinzand
de activitatea integrata a unor retele neurocognitive distribuite larg decat de
activitatea izolata a unor arii cerebrale discrete. Aceste descoperiri stau la
baza construirii unor modele mai dinamice de "disconectivitate
cerebrala" bazate pe sisteme sau retele neuronale disfunctionale, care se
coreleaza foarte bine atat cu descoperirile neuropatologice, cat si cu cele de
neuroimagistica functionala. Spectroscopia cu rezonanta magnetica (MRS):
metabolism neuronal anormal MRS este o tehnica imagistica folosita pentru
extragerea de informatii in vivo despre procesele biochimice dinamice de la
nivelul neuronilor. MRS cu protoni se axeaza pe schimbarile markerului neuronal
azot-acetil aspartat (NAA). Studiile efectuate au aratat reducerea NAA in aria
hipocampica si in cortexul prefrontal dorsolateral (Chris Hollis, citandu-l pe
Bertolino; Iuliana Dobrescu). Este posibil ca eliminarea sinaptica excesiva sa
nu fie specifica schizofreniei, dar cinetica temporala, localizarea si extensia
ei au implicatii cruciale in dezvoltarea functiilor executive din copilaria
tardiva si din adolescenta. Implicatiile modelelor neurodevelopmentale ale
schizofreniei Descoperirile neuropatologice si cele de imagistica cerebrala
furnizeaza un suport considerabil ideii de schimbare neurodevelopmentala
progresiva din schizofrenie, incluzand eliminarea sinaptica excesiva care
determina conectivitate neuronala aberanta. Reducerea progresiva de volum
cerebral nu este acompaniata de reducerea volumului intracranian, ceea ce
sugereaza ca o injurie statica prenatala sau perinatala cerebrala este
insuficienta pentru a explica acest proces. Desi evenimentele aparute precoce
in neurodezvoltarea fetala (hipoxie, virusuri) pot afecta densitatea sinaptica
de baza, eliminarea sinaptica excesiva determinata genetic, propusa de modelul
neurodevelopmental "tardiv", poate sa constituie procesul
neurobiologic subiacent tulburarilor de spectru schizofrenic (Chris Hollis,
citandu-i pe McGlashen & Hoffman, 2000). Ramane insa neclar daca eliminarea
sinaptica excesiva din cortexul prefrontal (posibil si din alte regiuni
cerebrale) este suficienta pentru producerea psihozei sau daca aceasta
furnizeaza doar un substrat neurocognitiv vulnerabil, care trebuie sa
interactioneze cu stresori de mediu (sociali sau cognitivi) pentru a produce
simptome psihotice. Concluzii Asistam in ultima perioada la realizarea unor
progrese remarcabile in dscifrarea bazelor neurobiologice ale schizofreniei.
Descoperirea reducerii progresive a volumului cerebral la pacientii foarte
tineri si reducerea densitatii sinapselor in cortexul prefrontal sugereaza o
eliminare sinaptica excesiva in timpul adolescentei, care poate sa sustina
etiologia schizofreniei. Se cunoaste faptul ca schizofrenia este un sindrom cu
o heterogenicitate clinica si biologica considerabila, de aceea provocarea va
consta in identificarea genetica, neurobiologica si cognitiva a bazelor acestei
heterogenicitati, lucru ce va depinde de o intelegere cat mai aprofundata a
interdependentei dintre genetica, neurodezvoltare si interactiunea cu mediul
inconjurator. Descifrarea heterogenicitatii neurocognitive si clinice va
conduce la dezvoltarea posibilitatilor noastre de a prescrie tratamente
individualizate, precum si la cresterea abilitatilor noastre de a identifica
acele cazuri "la risc" si de a putea preveni debutul psihozei.
Bibliografie: Iuliana Dobrescu - Psihiatria copilului si adolescentului, 2003,
p. 371-372. Hollis C.&Taylor E. - Schizophrenia: a critique from the
developmental psychopathology perspective. In: Neurodevelopment and Adult
Psychopathology (eds M.S. Keshervan & R.M. Murray), 1997, p. 213-233.
Cambridge University Press, Cambridge. Hollis C. - Schizophrenia and Allied
Disorders Cap 37. In Michael Rutter, Child and Adolescent Psychiatry, Fourth
Edition, Blackwell, 2002, p. 612-635. Volkmar F.R. - Childhood Schizophrenia
cap. 58. In Melvin Lewis, Child and Adolescent Psychiatry A Comprehensive
Textbook, Second Edition, Williams &Wilkins, 1996, p. 629-635.
